【药包材申报资料】生物产品上市申请药学申报资料常见问题及探讨关注要点分析-拍拖百科

④ 缺乏全生命周期管理和持续工艺验证的意识。提交上市申请时，应采用商业化规模、代表性工艺和批次( 至少连续3 批) ，尽可能考察工艺最差条件开展工艺验证，以确认拟上市工艺的稳健性。上游培养工艺验证应关注细胞形态、生长特性、密度、活率、代谢情况、目的产物表达情况、体外细胞寿命限度等; 纯化工艺验证应关注纯度、活性、收率、产品相关杂质和工艺相关杂质去除能力等; 对于化学偶联修饰的产品还应关注修饰度、游离修饰基团、未偶联蛋白比例、修饰偶联对蛋白质量的影响、收率等; 制剂工艺验证应关注原液冻融、混合、除菌过滤、无菌灌装、冻干工艺等; 在这部分还应提供中间体暂存、层析介质清洁/储存/再生和循环使用寿命验证、过滤器清洁/储存/寿命验证、一次性细胞培养袋/储液袋相容性评价、过滤器/管道提取物相容性评价、运输验证等。

生产工艺开发或临床期间变更部分，对于阐述拟上市工艺和产品与已通过临床试验验证的产品之间的相关性具有非常重要意义。这部分也是上市申请申报资料中问题最多、最常被发补的内容。从通行的国际管理方式看，在确保产品质量特性没有发生变化的前提下，新药临床试验早期允许发生必要的工艺和规模变更，但在开展关键性临床( Ⅲ期) 研究前应确定拟上市规模和工艺，在Ⅲ期临床研究以后、注册上市申报前，应尽量避免发生变更; 如果确实需要发生变更，应尽早开展变更研究以便将变更后的产品用于关键性临床。在上市申请申报资料中应明确从工艺开发开始至拟定的商业化工艺为止各个阶段的批次信息( 批号、用途、规模或批量、生产设备、工艺路线、工艺参数、制剂处方、辅料、包装容器、生产地点与日期) 以及主要变化，提供合理变更依据以及相关的支持性验证研究资料，包括各阶段生产工艺和产品质量的可比性研究资料，评价变更对产品质量的影响以及拟上市商业化工艺批次与关键临床批次工艺及产品之间的可比性/可代表性。原则上，拟上市产品质量不能低于临床批次产品质量，如果可比性研究观察到差异，应对差异原因及其对产品安全性和有效性的影响进行深入分析，根据差异性程度和风险性大小，必要时需开展进一步的非临床或临床研究证实。

Q6、质量研究

质量研究和质量控制包括采用适宜的方法对产品进行鉴定、生物活性、纯度和杂质等分析，以及采用参比品和经验证的方法评估已知和潜在的产品相关物质和杂质。这部分资料的主要问题有对结构复杂蛋白质及化学偶联蛋白质的结构确证研究不充分; 对杂质和相关物质的研究不充分; 质量标准拟定缺乏合理的拟定依据; 对照品信息不全面等。

结构确证和特性鉴定部分应明确研究批次、批次来源( 如场地、工艺、阶段等) ; 结合多种手段对样品进行全面解析和理化性质研究，包括一级结构、二级结构、高级结构和翻译后修饰等，需特别关注对翻译后修饰的深入研究; 对于化学偶联修饰的制品，还应对修饰位点进行确证，对修饰基团/蛋白比例、修饰度进行分析; 生物学活性研究应包括亲和力、结合活性、基于动物/体外细胞的生物学活性等，生物学活性分析方法最好能反映产品的预期作用机制和作用特点。

产品相关物质或杂质包括分子大小变体、电荷变体、疏水性变体、结构变体、翻译后修饰变体等，应对杂质或相关物质进行定性和定量分析，并评价其对产品安全、有效性的影响。工艺相关杂质包括宿主细胞蛋白、宿主DNA、色谱配基、细菌内毒素、工艺添加物( 包括胰岛素、筛选试剂、抗生素、消泡剂、有机溶剂、蛋白酶、活化试剂、偶联试剂等) ，应分析生产工艺是否可将相关杂质去除或降低至可接受水平，制定限度标准并提供依据。

质量标准方面常见的问题是缺乏质量标准拟定依据，拟定质量标准时应综合考虑原辅料控制、工艺控制、检测方法验证、多批次检测结果、稳定性、统计分析、药典通用标准、相关产品的基本控制要求等因素，并且应与非临床及临床研究批次相关联。还应在资料中明确临床研究期间质量标准变更的情况，包括变更内容、变更原因、变更依据及比对研究资料; 如果分析方法发生变更，应进行变更前后分析方法的桥接研究和比对研究。如果申报产品为药典收载品种，或有已上市同类品种，应与药典标准或已上市产品标准进行比较。

对照品方面，应提供不同开发阶段的参考品或对照品的详细信息，包括批次来源、制备方法或过程、检定项目和结果、标定方法和结果、储存和复验等，应关注对照品的代表性、可溯源性和可及性。

Q7、稳定性研究

稳定性是评价药品有效性和安全性的重要指标之一，稳定性研究是确定药品贮藏条件和使用期限的主要依据，也可以为药品的生产、包装、运输条件等提供科学依据。稳定性研究资料部分较突出的问题有稳定性考察样品不具有代表性、考察条件和项目不全面、对结果的分析不到位等。

研究样品的代表性: 在上市申请时，稳定性研究样品应为拟上市商业化规模工艺生产的样品，内包材应与实际贮藏时所用的包材一致。还应关注对临床批次样品进行稳定性考察。在资料中应明确考察批次的批号、生产日期、生产地点、规模/批量、工艺版本、包装等。

考察条件不全面: 常见问题为缺少强制条件研究、运输稳定性研究、使用过程中稳定性研究。强制条件或影响因素试验，目的在于了解产品对外界环境的敏感性，理解产品的降解途径和内在稳定性，在产品可比性研究中，采用强制降解可以在较短时间内观察到产品质量的变化，便于分析产品在质量和性质等方面的异同; 运输稳定性研究目的是确认产品在运输过程中处于拟定的保存条件下可以保持产品的稳定性，并评估产品在短暂的脱离拟定保存条件下对产品质量的影响; 对于需要复溶、稀释或配制、混合或多次使用的产品，应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。考察项目应全面，重点关注产品敏感的且有可能反映产品质量、安全性和/或有效性的项目。

对考察结果分析需重点关注稳定性变化趋势和降解途径的分析。如果临床期间发生变更，应提供临床批次与拟上市批次稳定性可比性研究资料。

Q8、包装系统及相容性研究

包装系统也是药品的重要组成部分，特别是直接接触药品的内包材的质量会直接影响药品的质量。申报资料中常见问题是包材相容性研究不规范，缺少原液/原料药与包装系统的相容性研究资料。

在选择包装容器时应关注其对药品的保护性、功能性、安全性和相容性，如包材对蛋白质的吸附、胶塞有可能产生的微粒、玻璃容器产生玻璃脱片等问题，应按照相关指导原则要求开展规范的包材相容性研究。另外，目前生物制品原液常采用一次性储液袋包装储存，但申报资料中常缺少包装容器与产品的相容性研究资料，或仅提供供应商开展的有限相容性研究资料。一般情况下，供应商开展研究时采用的样品无法完全代表特定的申报产品，申请人需采用代表性的自制样品进行规范的包材相容性研究，供应商提供的数据和信息可作为支持性资料。

Q9、外源因子安全性评估

外源因子的安全性是生物制品最需关注的安全性考量之一，它贯穿生物制品的整个生产过程，从生产用原材料、细胞基质、细胞库到生产过程控制和工艺验证。尤其是对于采用人源或动物源性材料制备的制品，除了对原材料进行风险评估和质量控制，对细胞系和细胞库进行全面的外源性因子检定，对于特定啮齿类细胞( 如CHO，BHK21，NS0 和Sp2 /0) ，还应确定其未加工收获液中病毒颗粒的量及其是否具有感染性逆转录病毒; 病毒清除研究中，应关注选择合适的模型病毒，采用缩小规模的工艺模型进行病毒灭活/清除验证，并证明缩小模型可代表商业化规模工艺; 试验样品应具有代表性，并明确能有效去除或灭活病毒的生产步骤; 结合未加工收获液中病毒检测结果和整个工艺的病毒去除/灭活能力，综合评价终产品的安全性。

Q10、制检规程和制检记录

申报上市申请时，按照目前注册管理办法的要求，需提交制检规程和商业化规模连续3 批样品的制检记录。由于生物制品的结构和组成较为复杂，生产工艺和过程控制对其质量影响非常大，仅依据质量标准对生物制品进行质量判断和监管存在较大的风险，因此应依据目前的法规要求、参照现行版《中华人民共和国药典》通则、总论、各论相关要求，并结合实际生产工艺和检定要求拟定制检规程，一般分为: 基本要求、制造部分、检定部分、保存及运输和有效期、生产地址。制检规程作为批准文件的一部分，具有技术性标准的法规效力，也是现场检查的重要依据，并且在生物制品上市后监管中发挥重要作用。

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