A2:(贵州-注册-老张):提交NDA时，首先要完成生产许可证的新事项。问： (

7 灭菌工艺

Q：（南京～药学研究～XCQ）：如何查注射液的参比制剂是采用何种灭菌工艺？

A1：（沪-打杂-���）：欧洲par里面可能会提，实在查不到就自己湿热灭一下看看坏没坏。

A2：美国FDA官网，品种项下的review里可以找找看。

8 生物制品

Q：（深圳-生物制品-欢）：治疗性疫苗也是激发人体免疫的，然后一些抗肿瘤药基因治疗药物也是激发人体免疫的，为什么一个叫疫苗，一个是生物制品?

A：（上海-注册-贰雯）：疫苗（vaccine）是以病原微生物或其组成成分、代谢产物为起始材料，采用生物技术制备而成，用于预防、治疗人类相应疾病的生物制品。治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；细胞治疗和基因治疗产品；变态反应原制品；微生态制品；人或者动物组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的制品等。起始材料不同，工艺不同，审评侧重点不同，你说的相同，只是作用人体的病理学机制吧。

Q：（深圳-生物制品-欢）：是的，mRNA疫苗也是携带病原微生物刺激免疫系统的作用吗？

A1：（上海-注册-贰雯）：如果定义为 治疗性疫苗，它肯定是疫苗。只不过是治疗性，不是预防性

A2：（深圳-生物制品-欢）：定义是疫苗还是普通生物制品的关键还是起始材料。

A3：（京-打雜-���）：生物制品是个大概念，疫苗也是生物制品。只不过为了区分，分成了预防性治疗性以及按生物制品管理的诊断试剂，传统概念上，疫苗只用于被动防疫，属于预防。

9 洋葱菌研究

Q：（江苏南通 注册 敏）：我们报的一个口服液制剂关于洋葱菌发补了（我们没有做过洋葱菌的任何研究），CDE要求“参照USP对工艺中使用的纯化水进行控制菌洋葱伯克霍尔德菌的研究和检查”，看样子洋葱菌这块只要做纯化水，制剂不需要吗？

A1：（上海-注册-贰雯）：这个菌在制剂里的主要来源是水，它高温就能被杀，所以非无菌溶液的剂型，都会被着重关注。

A2：（星星）：纯化水是控制是过程控制，制剂是结果控制。

10 质量标准复核

Q：（江苏-注册-雨天小卷毛）：原料药发补注册标准有关物质含量系统适用性溶液配制或要求要修订的，需要申请质量标准复核吗？

A1：（上海-注册-贰雯）：你们先自己有个判断，问下CDE老师意见，然后带着CDE的意见，去问省所老师意见，直接问省所意见，省所老师可能会反问CDE老师什么意见。以上个人经验。反正就是，最好一开始，三方都达成一致意见。

A2：（沪-打杂-���）： 没写让你再去复核就不用。

11 包装变更

Q：（冷了个冷）：如果想变更包装小盒样式，有啥指导原则吗？里面的药品和说明书不变，只是小盒样式。

A1：（Dwyne）：依据药品种类参考相关变更指导原则，部分省局会下发补充文件进行详细规定。

A2：（清风）：各省要求不同。包装样式变更云南就要求备案，但是更多省，比如四川、山西和贵州，都不需要备案了，年报体现即可。

A3:这个要看所在省份有没有额外的要求。一般情况下，只变更外包装样式的话，属于中等及以下变更。

12 说明书

Q：（）：进口药品CPP是瑞典开给我们的CPP，那是不是在M1资料里面，国外上市的药品说明书和包装标签必需要提供在瑞典上市的吗？这个产品在丹麦、德国也上市了，提供丹麦、德国上市的说明书和标签也可行吗？持有人注册地在荷兰，生产企业在印度，现在开具给中国的CPP是瑞典官方开具的。查到的这个产品在瑞典、丹麦、荷兰等国通过互认程序也批准上市了。现在有没有在瑞典市场上卖，我们不知道。最近开具的CPP是瑞典开给中国的。就想确定一下，是不是必须要提交瑞典上市的说明书和标签实样？因为cpp是瑞典开的。M1要求里面是这么写的，写的不是很清楚。

A1：（冷了个冷）：提交瑞典的。

A2：（浅山）：我之前遇到过印度开的CPP，但是产品没有在印度上市。所以说明书就只能放已经上市的，比如美国。所以我建议：如果有瑞典的，尽量放瑞典的。

13 变更申请

Q：（竹七）：如果出现重大变更附带几个中等变更，这种情况下走补充申请，是可以直接按重大变更来申请，然后在申请材料中附带其他变更一起吗？还是要分别申请？

A1：（孙欣欣）：一起申请，变更级别就高不就低。

A2:对于关联变更,研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行,也可综合考虑各项变更研究工作的要求而一并进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，在按照不同类别变更相应技术要求开展研究工作时，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

14 补充申请

Q：（左左右右）：获得临床批文后，做完1期，2期， 准备做3期，除了沟通交流之外，还需要再做补充申请吗？

A：（Bear）：你没有变动或者不要补充的就不需要。直接沟通交流，方案认可了，就可以直接开始做3期。另外看看有没有三期之前需要完成的作业。

15 NOEL值

Q：（王晶）：照EMEA关于清洁验证的指导原则，NOEL（不产生反应的量）=LD50（半数致死量）×70/2000（参照N,N-二异丙基乙胺的MSDS数据，其LD50值为317），可计算得到N,N-二异丙基乙胺的NOEL；参照ICHQ3C残留溶剂限度计算的指导原则，PDE（每日可接受最大日摄入量）=NOEL×Weight Adjustment/(F1×F2×F3×F4×F5)，其中F1=5(从大鼠计量推算人用计量的系数)、F2为固定值10、F3（为研究时间的长短）为了安全起见按最大值10计算、F4(鉴于该试剂无严重毒性)=1、F5=1（因不产生反应的量已确定）、Weight Adjustment（体重调整）=50Kg是一个比较安全的数值。原料药的最大日剂量按10g/day计算，可计算得到N,N-二异丙基乙胺的限度为0.011%。DIPEA限度这么计算，CDE可以接受吗？还是有其他官方文献报道NOEL值的？

A1：（您查找的用户不存在）：不要乘70，NOEL=LD50（半数致死量）/2000。

A2:上面是欧盟的法规里提到的，《Guidance On Aspects Of Cleaning Validation In API》，主要是关于清洁验证的。不建议使用该方法计算限度，除非没有其他路径可用时。

16 给药途径变更

Q：（北京 注册 Su）：已经取得临床批件的注射剂，想从静脉注射改为皮下注射，应该走什么流程，属于改变给药途径吗？如果是的话，也是走补充申请吗？

A：（xl）：给药途径变更，是报新的临床试验申请。

17 起始物料

Q：（云-原料药注册）：酒石酸或枸橼酸成盐的原料药，需要将酒石酸或枸橼酸订为起始物料吗？

A1：（花生米米）：可以按特殊试剂控。

A2：（长沙-原料药研发+注册）：我们一般没有定为关键起始物料，但是使用药用级或药用辅料级的，使用工业级老师会发补要求按关键起始物料进行杂质研究。

18 申报资料

Q：（紫云）：API的DMF文件里3.2.S.5章节杂质标准品需要放那些内容呢？是必须要有杂质标准品的确证报告吗？工标报告也需要吗？

A1：（无锡诺宇医药）：买的标准品放了网上下载的coa，工标放了自己的质量标准和coa，工标如果是第一次放的话，要有有效期，最好有支持有效期的稳定性数据。

A2：一级对照品的结构确证资料，建议放上。

A3:自制杂质对照品需要提交结构确证报告。

19 DUSR

Q：（北京 注册 Su）：临床试验主动终止了，还需要递交DUSR吗？

A：（苏州—RA-顾少莉）：一直递交到化合物不打算开发为止吧，最后一次递交还要声明是最后一次提交DSUR。

20 新增规格

Q：（硕）：我公司一品种已经过了一致性评价，现在想增加规格，那么新规格的说明书和标签能使用一致性评价标志吗？

A：（注册圈）：新增加的规格为原研有的规格，且与原研做了疗效与质量一致的对比研究，可以视同一致性评价。

21 中美双报

Q：（凯）：细胞产品注册想要中美双报如何比较快速？是先通过美国的申报，进程更快些吗？美国的产品稳定性需要做三批还是一批即可？

A：（注册圈）：先国外后国内，FDA一批，国内三批。

22 数据批次

Q：（秋.冬）：变更不同设计的设备属于中等变更，按化药变更指导原则是提供1批批生产记录和稳定性数据，但实际做了三批工艺验证，那实际只需要提供1批就行了，还是要提供3批呢？

A：（注册圈）：指导原则是最低要求，需要根据产品特点综合评估做哪些研究，做这些研究的目的是对变更后产品的风险控制。批记录提供一批可以，中等变更一般稳定性三批较为合适。

23药包材变更

Q：（Lucky 瑋）：现在药包材有变更指导原则吗？我们有个包材生产商需要变更生产场地，项想了解一下变更需要提交的资料。

A：（注册圈）：药包材没有变更指导原则。变更需要提交的资料：变更说明（说明变更的情况和原因，变更生产场地的同时是否变更了生产工艺和质量标准）、变更前后产品质量对比研究、变更后产品全检报告单、稳定性研究资料、变更前后生产商资质文件。

24 IND申报

Q：（北京 注册 Rae）：我们有一个方案想既包含单药又包含combo，可以申报两个IND，都用这一个方案嘛？

A：（注册圈）：如果一个方案可以满足单药和combo的需求，可以用一个。

25 参比制剂

Q：（广州-注册-橘子果酱）：报FDA需要用美国购买的参比制剂，我们在国内研制的话是要走一次性进口吗，代购可不可以？FDA对这方面有没有具体的要求？

A：（注册圈）：如果国内做BE，走一次性进口。如果申报国外的话，代购也是可以的，但是相关购凭据保留好，包括事实物照片。

26 一致性评价

Q：（庄小庄）：我们新增一个规格，准备按照新增药品规格的补充申请直接申报一致性评价途径申报，那样资料就是按一致性评价的格式写，里面有些原辅料相容性等数据在原申报资料里是有的，可以直接引用么？原规格的是委外研究的。

A：（注册圈）：原规格是委外研究，但你们双方签订了协议，数据使用权就是你们的了，如果原辅料一致，且是申请人是一个，可以直接引用。

27 市场保护

Q：（CQC）：化药2类改剂型新药，现在有相关的市场保护吗？

A：（注册圈）：目前没有市场保护，但2类获批后，如果不能批准为参比制剂，其他申请人也无法仿制，因为没有参比制剂。

28 新增适应症

Q：（文璐）：我们有个产品，be备案的时候方案写的是2个适应症，到说明书核准阶段发现其他本品种仿制药批了3个适应症，我们可以在这个阶段加一个进去么？

A：（注册圈）：如果原研的批了3个适应症，可以在这个阶段加。

29 相容性研究

Q：（小李同学）：口服溶液剂，给药器具的相容性研究需要做吸附试验么?

A：（注册圈）：需要根据品种具体性质和给药器具的材质综合评估。

30 申报策略

Q：（JCL）：我们目前生产美国市场OTC产品，现在计划把这些产品申请在国内注册，但是发现没有合适相同剂型的参比制剂，备选了全球相同剂型的产品，但是均无安全性，有效性数据和说明书。备案获批概率较小。针对这种美国市场OTC产品（口服固体制剂），计划在国内上市，目前有没有合适的注册申报途径？可否使用国家已经公布的片剂作为我们胶囊剂的参比制剂？

A：（注册圈）：目前没有合适的注册申报途径，可以尝试与CDE沟通选择已经公布的片剂作为胶囊剂的参比制剂。

31 微生物限度

Q：（北京 技术支持 rita）：API USP2021是一定要检测微生物限度吗？还是说对于USP版本来说，是否检测微生物限度，是工厂的自由？

A：（注册圈）：各论中如果要求了微生物就一定要测定，如没有，需要根据品种情况进行评估，定期监测微生物限度。

32 联合申报

Q：（）：两个单药都已经单独做了毒理研究并且已经进入临床1期，申报联合是否还需要提供毒理研究报告？

A：（注册圈）：单药的毒理学为联合用药毒理学研究提供参考和指导，但不能代替联合用药毒理学。

33 注册分类

Q：（北京-注册-四叶草）：注射用，公布的参比是冻干，里面有氯化钠，我司想做成无菌分装，可以按照4类申报吗？

A：（注册圈）：如果规格、用法用量一致，可以考虑按4类申报。

34 临床试验变更

Q：（Wu Shenqin）：如果产品已在国内和国外分别获批开展临床，现在想要把这个临床试验变更为MRCT，是否可以？谁有相关的经验吗？

A：（注册圈）：应该可以，但临床方案之类的要进行变更，和CDE沟通，看看能否走临床变更。

35 辅料变更

Q：（山东～分析～平凡）：我们原申报采用无水乙醇作为辅料，如果现在换成95乙醇，属于什么变更？

A：（注册圈）：需要看制剂工艺中无水乙醇是稀释至一定浓度使用还是直接无水乙醇使用，如果是前者，无水乙醇和95%乙醇在制剂工艺中作用没有实质性差异，对成品关键质量属性应该没有明显影响，可能为微小变更；如果是后者，则可能会影响工艺参数的关联变更，对成品的关键质量属性影响程度也会增加，可能会达到中等变更。另外，还要结合具体的剂型等评估风险，确定变更级别。

36 变更策略

Q：（张欢）：已上市药品想配一个注射器，这个变更怎么走?

A：（注册圈）：变更策略需要根据品种情况具体分析，比如产品剂型、注射器用途等。按中等及以上变更风险较小。

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