[原创]百文白系列二期——药品注册检查

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第二期问答的主题是“登记检查”。欢迎大家交流和讨论，不当之处请改斧。

【注册权】百文百答系列第二期——注册检查

问题1:仿制药注册前检查流程是怎么样的？

答：注册管理方法上面写着。首先向省局注册处提交先行检查申请，向省局注册处组织进行样品和盖章，协调通信药检所注册检查是合适的。申请人将与样品表、样品、检查所需资料、标准物质等一起发送到省药检所，具体可与药检所再次咨询。

问题2:化学药品注册检查时提供的标准物质检查报告及相关研究资料、该相关研究资料是否有具体的清单或要求？

回答：相关研究资料一般是指标准物质的质量标准、来源、信息(包括名称、结构式、分子量等)、使用方法等。在药品开发过程中使用药典对照品时，应提供购买的证明、样品照片、标签复印件，并明确来源、批号、纯度等信息。其他来源的购买对照品或手工对照品需要提供相应的来源证明材料(或制造过程、检验报告)、结构确认资料、质量标准、含量、纯度校准过程等。杂质的结构确认应反映在本章中。M4说：

问题3:对于在申请批准的药品补充时补充的注册检查，在去省注册检查时，其自检报告是否需要按照修订后的质量标准再次检查？

回答：需要。补充时，登记检查应按照修订后的质量标准进行一次检查。如果是补充通知书中的全检，就要按照修订后的质量标准全检并提供报告，不需要再提供修订前的报关单。

问题4:进口产品补充申请收到了补充通知书，补充要求我们审查质量标准，但没有发送检查通知书。我们要打公文申请检查通知书吗？或者可以用补充通知书代替检查通知书进行样品通关和送检吗？

答：补充资料通知可以用检查通知书接受检查，通关不确定。我们补充的时候要求的注册检查都是拿着波波去声援的话，就可以发送样品了。具体请问中检院。

问题5: 4种化学药品注射剂在国内提交上市申请时是否需要注册检查？

回答：有必要，地方审查。

问题6:预注册检查、省检察官将药品注册检查报告发送给申请人，申请人如何邮寄CDE？

答：预注册检查、地方检察官将药品注册检查报告(包括标准审查报告)发送给申请人，申请人可以连同申报资料一起提交CDE，也可以在收到受理通知书后，加上接收通知书复印件1份和2份，将药品注册检查报告原件邮寄给CDE。

问题7:在申报进口包装材料之前，不先进行3个注册检查，是否提交检查报告？

答：具体资料需要根据国家药品监督管理局关于改进药品相关审查批准和监督工作的公告(2019年第56号)附件2药材登记资料要求(试行)进行准备和提供。

问题8:直接申报生产前检查申请就可以吗？需要缴费吗？有危险吗？

回答：注册检查不是免费的。检查费实际上包含在你们的登记申报费内。先行检查向省局提交先行检查申请，省局组织样本，进行成果的沟通检查，根据省分配检查，不需要支付费用，也不快点说。提交预检查申请时，流程验证、方法验证均已完成，申请人研究充分，无风险。特定品种的风险应由申请人自行评估。

问题9:一个品种申报登记有三类，没有进口到国内，国内有药典标准，但药品与药典标准中药品的浓度不同。在这种情况下，注册检查时是否需要药检部标准审查？

回答：《药品注册管理办法》第五十二条：与国家药品标准中记载的同一品种药品使用的检验项目及检验方法一致，不进行标准审查，只能进行样品检验。其他情况应进行标准审查和样品检验。

问题10:注册检查，提供的对照品数量是否按规格提供？例如有两种规格，和使用的对照品一样，是6倍还是3倍？

答案：样品量是从地方计算的。3倍全部检查验证使用量计算。规格的话，根据方法来。一种方法只给三倍。

问题11:如果在《药品注册管理法》中采用中国药典方法，药品注册检查过程中不需要进行标准审查，那么如果使用BP或EP方法进行注册检查，是否需要进行标准审查？

回答：如果采用BP或USP标准，将进行标准审查。

问题12:申请预检查时能完成资料吗？

答：受理前都可以申请事前检查。给圣所的技术资料是需要向你们和CDE报告的内容之一。

问题13：境内生产药品补充申请注册检验样品是由省局抽样还是自行送样？

回答：凭补充申请注册检验通知书，一般都是通知省局的，不过省局会让市市场监督局药品科来抽样。

问题14：中检院的注册检验工作程序和技术要求规范中的“电子版”是要刻光盘后寄给中检院吗？

回答：从中检院网站送检端口上传的电子资料；无需刻光盘发送给中检院，需要邮寄的只是纸质版资料和样品。

问题15：报产成品3批，上市规模，是否需要送检呢？

回答：药品上市申请，需要进行注册检验，可以是受理后， CDE发注册检验通知，申请人将注册检验通知提交给省局，省局安排抽样，申请人送检，当然企业也可以主动在注册申请前 ，提出前置检验，也是要省检的。

问题16：注册检验抽样是抽哪的样吗？我公司产品在委托生产企业有储存，稳定性样品在自己公司储存。

回答：抽三批注册样品，在受托生产企业库房。

问题17：注册检验的标准物质是非国家药品标准物质，向中检验进行报备吗？

回答：目前是会在药品注册证上备注，让你去报备，然后自己主动联系中检院。

问题18：同时进行样品检验和标准复核的，样品的剩余效期必须是不少于180个工作日吗？

回答：90个工作日。

问题19：送检时候，内毒素和微生物限度两项检查，除了三倍全检量，还需要提供方法验证的量吗？

回答：如果微生物方法学验证在同一个省药品检验所做过了，三倍就够。

问题20：5.2类仿制药的药品注册检验，检验样品从国外寄往国内，应该走一次性进口还是普通的DHL的形式就可以？

回答：DHL进不来，一次性进口也不用申请，可以用检验通知单作为进口依据。

问题21：仿制药申报是不是必须进行前置检验？

回答：不是必须前置检验，但是这个注册检验工作必须要有。一般是申报前就递交申请，在提交申报资料的时候，一起把报告结果交了。前置检验是申请人自己掌控，CDE在审评时认为需要检测的，会发出检测通知。如果没有前置检验，CDE在受理40日内一般会发检验通知书的。

问题22：进口辅料还需要复核标准吗？

回答：进口辅料一般不登记，直接技术包放申请文件里面，没碰到过要求标准复核的。

问题23：进口注册检验，一倍量送到中检院后，中检院一般需要几天可以分配口岸所呢？

回答：一周以内。

问题24：生物制品没有标准品，在报上市时，自制的参比品需要送中检院标定或备案吗？

回答：根据药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）20200701，理论上是要的。

问题25：如果我们一个品种已经进行了注册检验，但是在后期质量标准核准的时候老师要求有关增加了几个已知杂质的控制，那么这种情况下有关物质还需要再次进行注册检验吗？

回答1：注册检验包括两个目的，一个是检验自研样品，一个是注册标准复核。你产品质量虽然没变化，但是CDE让你把几个杂质作为特定杂质控制，说明你注册标准变了。那这部分的注册标准复核肯定要做。当然如果说，CDE相信企业提供的检验数据，那可能也不用再做注册检验。这个具体看CDE要求。注册检验这个操作，其实就是CDE委托他更信任的各地省所去做检验，从而进一步佐证企业自己检验的结果是可信的。

回答2：如果你的申报资料中对这些已知杂质有研究，发补时标准中检测方法没有改变，不需要再次注册检验。

问题26：上市后合并变更的品种，如果合规要求进行注册检验，审评首轮发补大概多久能发给申请人？80天还是200天，还是更短的时间？

回答：80天,如是仿制药原则上不进行二补。

问题27：仿制药跨省委托生产，在申报时收到注册检验通知单，申请人是向本地省局提起注册检验申请，还是向生产厂所在省局申请？

回答：生产厂所在省局，委托生产单位直接申请，不需要本地省局协调。

问题28：药品注册检验的送样量只需要按正常检验的三倍量送检就可以了吗？需要另外计算标准复核的量吗？标准复核是做一整套的方法学验证吗？

回答：标准复核不需要另外付样品，不是全套验证。做关键项目，比如检测项、定量限、回收率等。

问题29：有个品种，我们是持有人（江苏），但是生产厂家在深圳，我们注册检验抽样的流程是如何的？

回答：要先给你们省局注册处或者是主管的部门打个报告，说明情况，然后你们省局应该会发个函给对方省局，请对方省局协助抽样。对方省局收到函并确认后，生产厂就可以联系所在地省局抽样的事情了。每个省都不太一样，可以先咨询一下你们省局的做法。

问题30：原料药收到注册检验标准复核意见后，对复核意见不大认同，有什么方式和中检院讨论一下吗？

回答：复核意见看类型，如果是对某个实操细节有问题，和CDE讨论。如果药检所认为方法不可行，老老实实改。药检所提前沟通好。他们绝大多时候都只是对你描述有意见。药检所对方法有意见的，绝大多数时候做差距分析的时候就否决了。

问题31：进口注册检验杂质对照品的剩余有效期不到180个工作日，现在剩余效期将近8个月，外商现在提供不了最新的，有人遇到过这种情况吗，有什么解决办法吗？

回答：制订180个工作日的目的是为了保证在注册检验时限内，样品和对照品等仍在有效期内，避免样品和对照品过期对检测结果的影响，试试和中检院沟通一下，承诺如果在杂质对照品到期后还未开始检验，再提供新的杂质对照品，以保证省所检验时，杂质对照品仍是符合要求的。

问题32：标准物质剩余效期不少于2个药品注册检验周期，如何计算？

回答：若只有注册检验，时限是60日，两个注册检验周期（剩余有效期）就是120日；若是注册检验+标准复核，时限是90日，两个注册检验周期就是180日。

问题33：仿制药发补需要修订质量标准，中检院进行质量复核的时间是否包括在发补资料提交的 80 个工作日里？

回答：不包括，只要送样回执单提交就可以了。不过样品检测完，审评才开始

问题34：现在的进口注册检验，如补充申请被要求检验，一般还是需要提供三批样品，三倍全检量吗？

回答：两批给口岸所检验，一批是中检所的留样

问题35：省局注册检验和标准复核，对照品用量需要准备多少？三倍全检用量吗？方法学验证用到的对照品呢？需要准备吗

回答：不用，又不是三批分开检，质量标准里面用到什么就提供什么。如果涉及质量标准复核的话，你标准中有的杂质也需要提供。

问题36：什么情况下仿制药常释/缓释CDE会要求复核溶出曲线？复核的话，提交省所的溶出曲线方法格式有什么要求呢？

回答：注册检验，按照药典格式提供质量标准。

问题37：中检院进口药品注册检验时，这里样品写的数量是给中检院的一倍量，还是注册检验总共的3倍量？

回答：3倍量，参照中检院2020年07月01日发布的《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》

问题38：原料药注册检验时需要送样方法验证用的对照品吗？检验样品用的对照品肯定需要，检验方法验证用到的对照品需要吗，就是说药检所会做方法验证吗？

回答：根据标准的需要送对照品，应该只会对质量标准里订的检测项进行方法验证。我们每次进口注册检验送样，都会算上验证用样品、对照品和空白辅料。目前收到的标准复核意见都包括了分析方法确认结果。药检所会做方法验证，出具标准复核报告。

问题39：注册检验过程中，如果省所老师对验证方法有意见，不认可方法，有没有什么流程是可以在审评中途向CDE递交新的方法学验证报告的？

回答：会发补的 ，可以先研究 ，发补时再交。

问题40：关于注册送检，一个非官方的杂质对照品，生产厂家的验证方案用的是未成盐的碱, 我们送检可以用它的盐酸盐吗，CAS号是一样的。

回答：可以，计算的时候折算一下。

问题41：药品注册检验微生物标准复核不过怎么办？

回答：理论上，你们自己再去做检测，如果自己测的也是超标，那就是自己产品有质量问题。如果自己检测是合格的，那就找权威的利益不相关第三方再做检测。如果他们也是合格的。那就行政复议。如果双方检查结果是相反的，那肯定要先初步分析为什么会这样。如果所有的都很合理，并且一致；那就要第三方再做检测。

问题42：注册检验时，对照品单倍用量计算时是三批样品对应一份对照品的数量，还是三批样品对应三份对照品的数量？然后内标法，需要提供内标物么？

回答：单倍用量对应全检单倍用量，三倍量对应全检三倍量。一个品规，提供三倍样品，和三倍对照品检验用量。内标法，需要提供内标物。

问题43：持有人和生产企业在不同省，可以向生产企业所在地省局进行注册检验或前置注册检验吗？

回答：理论上是可以的，但是实际建议先咨询下生产场地的省局是否接受。有的省所工作任务太重，可能会拒绝。

问题44：如果同时要求注册检验和现场核查，注册检验样品是省局去抽样还是现场核查时抽取动态批样品进行检验的？

回答：首先确认注册检验是注册批样品还是其它，前者省局，后者一般现场。一般注册检验都是注册批做，要求3批，包括标准复核和药品检验，所以不是用核查批。核查批也只做样品检验，不做标准符合。

问题45：进口5.2类注册检验流程是怎样的？

回答1：先中检院填写申请表，打印全套资料、样品对照品的资料、检验通知书/发补通知、光盘等寄到李文龙处，等李文龙审核完了，分了省所，把一份样品、对照品寄李文龙，省所给一套纸质资料（与寄李文龙一样的材料和光盘）和两份样品对照品，拿省所的接受检验的文书。

回答2：（1）申请人通过中检院客户端（）提交注册检验申请。登录信息中“申请编号”为受理号，“申报校验码”为申请表的数据核对码。（2）中检院组织口岸所在5个工作日对资料进行形式审查，并形成审核意见。申请人根据审查意见补充资料。（3）按要求将1倍量的样品和标准物质寄至中检院。（4）平台上公示分配口岸所，申请人联系口岸所或省所，按各检验所要求提交申请资料。按要求送2倍量的样品和标准物质。

5.2类注册检验申请，按平台要求提交资料即可，有提示的。对于进口注册检验，我们除了寄色谱柱给省局，例如黏度计，ATCC菌种啥也要邮寄，我们也寄过国外厂家用的特殊过滤器，反正检验所没有的，申请人都得提供

回答3：我们的5.2类进口原料药检验是这样的，先在中检院上传资料，中检院审核完了会给意见，按照意见完善补充，然后寄出纸质资料和一倍量样品，中检院收到后审核分配口岸所。然后联系省所提供资料和两倍量样品, 我们还要寄重金属用的过滤器。纸质的资料现在不用全套了，那个网上确认表下面有说的，1/2/3/8项，少很多。

问题46：5.2类的前置注册检验，通关的一次性进口是走国家局吗？

回答：走国家局。前置检验流程基本和平时注册检验一样。准备好资料和样品后，直接和平台上的技术支持老师联系，开通帐号并登录，按页面要求提交资料即可。

问题47： 法规规定进口药品5.1类注册检验样品可以用国外已上市市售包装。我们的情况是国外商业化产品初级包材和中国拟申报初级包材材料一致，但是供应商不同，中国用的是有DMF的供应商。这种情况国外商业化产品可用于中国注册检验吗？

回答：5.1类定义是境外已批准，你这个包材理论上也需要境外先批准使用。

问题48：注册检验过程中需要省局现场抽样时，省局会查看被抽批次的工艺验证报告和检验报告等吗？

回答：我们这边没有看，而且省局分给市局抽样，市局分派给区局过来抽样。

问题49：受理时，什么情况会启动注册检验啊？前段时间报过仿制药，在受理时就发了注册检验通知，报的一致性评价，质量标准有较大变更，没有注册检验通知。

回答1:现在报CDE都会要求注册检验的。

回答2:仿制药受理就会发注册检验，一致性评价在发补的时候发注册检验。

回答3:上市申请，可以前置注册检验，也可以在受理时注册检验。变更的补充申请，会根据变更程度来评估是否需要注册检验。如果确实需要，估计会在发补的时候提出。

问题50:变更注册标准复核检验的时候送检样品需要3批商业化规模，这3批样品是连续批次吗？

回答:连续批。

问题51：涉及到产品质量标准的重大变更的注册申请，中检院是只复核质量标准，对产品按照质量标准进行全检？会做方法学全验证复核么？

回答：标准复核含样品全检和方法学验证复核两项工作。

问题52：进口制剂的二次注册检验可以增加发补通知中没有的检查项吗？口岸所在第一次注册检验时因为有个微生物的注册标准与方法验证资料不符，就没给检，我们现在按照ChP重做了验证，打算跟二次注册检验一块做了，不知道中检院收不收？

回答：一般申请人不提，李文龙老师那边也不会发现，可以一块做。保险起见，你也可以和CDE主审沟通增加检测项，获得同意后，在“8其他“项提交说明函，记得保留与主审通话记录以备李老师核实。

问题53：进口原料药的微生物限度和细菌内毒素如果按照欧洲药典的方法开发，那在我国中检院做注册检验时需要提供哪些物品？需要提供国外的菌种、培养基、细菌内毒素对照品、鲎试剂吗？

回答：中检院做注册检验时至少需要提供样品，样品量需要满足检验和方法学验证需求。需要评估国外的菌种、培养基、细菌内毒素对照品、鲎试剂的适用性，如果适用，可以不提供。

问题54：收到注册检验通知书，检验通知书上要求进行注册检验，但没明确是仅全检，还是全检+标准复核，那这种情形，该如何选择？

回答：药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）中有说明注册检验包含样品检验和标准复核。不用选择，就是标准复核加三批样品检验。

问题55:国产仿制药，注册检验是在申请人所在省所，还是生产商所在省所？

回答:申请人或者生产企业所在地省所均可，但不得同时向二者都申请前置注册检验，原则上也不得二次检验。

问题56:在中检院的进口注册检验系统网上提交资料后，需等中检院5个工作日审核电子资料没有问题后再递交纸质资料，还是网上提交资料后同时邮寄纸质资料给中检院？

回答:审核通过之后寄。

问题57：没有法定标准品，注册检验时，申请人要提供的对照品，是什么要求？1）申请人自制标化的是否可以？2）标准物质备案工作是否可以提前进行，注册检验时用对照品就可以有法标可用了？

回答1：对照品就是法定或是其他的，法定的就是官方对照品。自制对照品需要经过结构确认后，标定赋值以后才能拿来当对照品用。化药我们是这么做的，生物制品了话就不清楚了。

回答2：标准物质备案目前广东省不是硬性的了，可以咨询一下所在地的省所。

问题58：现在无论仿制药还是一致性评价，在申报、受理或者发补过程中，是不是都要进行抽检省所复核？

回答：是的，都要省所复核标准。

问题59：注册申请前的前置检验是送到受托方所在的省局还是持有人所在的省局，有没有出处？

回答：都可以，像上海是需要提交一个承诺函，说明本品申请的前置检验为首次申请，且仅在上海局申请前置检验。药品注册管理办法里面是都行。

问题60：有关物质检查用的对照品每年复检一次，企业递交注册检验申请时剩余有效期已经不满足质量标准复核要求的距离有效期末至少180日的要求，该怎么办？

回答：重新对对照品进行复检，出具符合有效期要求的对照品COA。

问题61：《补充资料通知》中要求修订产品有关物质检查方法，并增订个别检查项目，但是补充资料回复时间仅有4个月，可以先递交发补回复再进行注册检验吗？

回答：不可以。对于《补充资料通知》中要求联系中检院进行修订后质量标准复核的，申请人应在递交发补回复前已完成注册检验样品的送检并获得药品检验机构出具的样品接收单，否则CDE不会正式受理发补回复资料。

问题62：《补充资料通知》可以代替《检验通知单》用于注册检验样品通关吗？

回答：可以。

问题63：药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）2020年版附件1.2 要求提供药品通用技术文件（CTD）资料：模块2（概要）中2.3（质量总体概述）；模块3（药学研究资料），这两部分的资料比较多，一定要提供纸版文件吗？

回答：对于境外生产药品注册检验资料，在进口药品注册检验平台递交上述规范要求的相关资料电子版后，不需要递交模块2（概要）中2.3（质量总体概述）和模块3（药学研究资料）的纸版资料至中检院。

问题64：境外生产的药品申请在药品注册申请受理前进行药品注册检验，如何办理进口通关？回答(CDE)：请按照《药品进口管理办法》第十九条规定办理。

问题65：所有进口原料药都需要进行注册检验吗？

回答(CDE)：是的。

问题66：如果申请人在受理前进行了提前注册检验，那在受理后要求进行生产现场检查，现场检查的三批动态样品还会要求进行注册检验吗？

回答(CDE)：生产现场检查是否需要进行注册检验取决于是否在现场检查中发现问题，不一定都需要再次检验。

问题67：IND 申请时，可以送检吗？

回答(CDE)：可以。但不能代替注册检验，因为没有完成规模化生产。

相关条款：第五十四条 申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监 督管理部门提出药品注册检验；申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的，在药品注册申请受理后四十日内由药品审评中心启动药品注册检验。原则上申请人在药 品注册申请受理前只能提出一次药品注册检验，不得同时向多个药品检验机构提出药品注册检验。

问题68：仿制药会有注册检验吗，还是只有基于风险的检验？

回答(CDE)：所有品种都需要注册检验。

问题69：GMP附录规定：应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。以上针对的是外购的物料，基于原料药企业的风险评估结果，自制的物料是否可以进行部分项目的检验，结合定期全检，来替代每批都进行全检？

回答(CDE)：上述条款针对的情形是在供应商提供物料检验结果的前提下，经企业三批全检复核后，在后续批次中采用部分项目检验的控制方法。上述前提条件在自制物料管理中不存在，两者属于不同概念。

问题70：发补通知中要求进行质量标准复核或检验时，药品检验机构无法在补充资料规定期限内完成检验工作，该如何处理？

回答(CDE)：申请人应在补充资料规定的期限内向药审中心提交除检验报告（质量复核报告或检验报告）以外的其他资料、药品检验机构样品接收单，检验报告由检验机构在完成检验工作后报送药审中心，药审中心会在收到质量复核报告或检验报告后启动审评任务。

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