罕见疾病又称“孤儿病”，根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。近年来，罕见病逐渐进入大众视野，国家对罕见病的关注程度也日渐提高，同时也发布了许多相关保障政策，2018年5月11日国家卫生健康委员会等5部门联合发布了《第一批罕见病目录》 ，共收录121个病种，因为大多数罕见病都无法治愈，而且很多都没有得到及时诊断。提高对罕见病的认知非常重要，罕见病日提高了公众对罕见病的认识，同时鼓励研究人员和医疗决策者解决罕见病患者的需求。

MPS Ⅱ是一种什么样的疾病？

72%的罕见病是遗传性疾病，黏多糖贮积症Ⅱ型也不例外。黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ）是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症，主要影响男性患者。估计每100,000名活产男性的发病率为1.07，是罕见病之一，位列罕见病目录第73号。黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ）是由于艾度糖醛酸‑2‑硫酸酯酶（iduronate‑2‑sulfatase，IDS）基因变异引起IDS活性缺乏，使硫酸皮肤素（dermatansulphate，DS）和硫酸类肝素（heparansulphate，HS）不能被完全降解，从而贮积在各种组织、器官的溶酶体中，引起细胞和组织结构、功能改变，进而导致多器官、多系统结构和功能异常，包括中枢神经系统 (CNS)。

新生儿早期发育正常，但整体发育延迟。粗糙面部特征和身材矮小等身体特征在新生儿中不可见，但由于GAG在软组织中的逐渐积累而随着年龄的增长而发展。其他器官受累包括肝脾肿大、胃肠道问题（腹股沟疝、慢性腹泻）、身材矮小、椎管狭窄、多发性骨发育不全、腕管综合征、听力损失（感觉神经和传导性）、视力障碍、声音嘶哑和巨舌症等。但许多早期体征和症状在普通儿科人群中很常见，因此常常诊断延迟。

神经科医生要为MPS Ⅱ把好关

大约2/3的MPS Ⅱ患者出现CNS表现，在2-4岁时变得明显。症状随着年龄的增长而进展，未经治疗的患者通常在10-15岁时死亡。作为罕见病的一种，黏多糖贮积症Ⅱ型也会诊断延迟。大多时候时候，患儿出现神经科体征时，医生才会联想到这种疾病，所以说，神经科医生要为MPS Ⅱ把好关。那MPS Ⅱ都有哪些神经症状呢？

MPS Ⅱ患者的进行性神经系统结果包括认知障碍、行为困难和发育里程碑的退化。最初表现为脑积水。脑积水导致颅骨直径增加，临床表现为大头畸形。其次是行为症状、注意力困难、多动和癫痫发作。注意力持续时间的减少归因于胼胝体体积的减少。由于听力障碍和认知能力下降，语言技能延迟，患者也有认知能力下降，学校表现低于学年平均水平。

我们详细看一下MPS Ⅱ对神经系统的影响。

➤大脑结构影响

MPS Ⅱ大脑中的GAG水平显着增加（高达六倍）。GAG沉积物可能会损害脑脊液（CSF）重吸收，导致血管周围空间 (PVS) 扩大、交通性脑积水和脑室扩大。事实上，MPS常累及中枢神经系统 (CNS)，包括主要的结构影响，例如脑积水和颈脊髓压迫，以及一些严重的进行性表型的萎缩。此外，白质异常也存在于MPS Ⅱ患者中。

一项研究总共对16名患者（年龄范围1.7-47.5岁）进行了47次脑部MRI检查。在12名患者中，进行了1次以上的MRI，每人2-7次MRI。第一次和最后一次MRI之间的间隔为0.8至7.9年（中位数为2.9年）。

观察到以下脑部异常：VRS（87%的患者）；侧脑室扩大（73%）和第三脑室扩大（60%）；裂隙扩大（67%）；白质病变（67%）；巨型水池（60%）和扩大的视神经鞘（53%），未观察到Chiari畸形，见图1。

图1 从轻度（左）到重度（右）排序的 MRI 图像示例。A-C 显示萎缩，D-F 显示白质异常 (WMA)，G-I 显示Virchow-Robin空间 (VRS)

➤行为表现

MPS Ⅱ疾病谱中认知严重的患者表现出显著的神经行为症状，被描述为“攻击性”，包括难以集中注意力、多动、冲动、行为表现（例如，破坏性、攻击性、反抗）、寻求感觉的行为、情绪调节不佳（脾气暴躁、易兴奋、焦虑）、睡眠障碍和持续咀嚼行为。因此，据推测，在神经元受累的MPS Ⅱ的儿童中经常观察到的攻击性行为可能是由挫折、有限的沟通技巧、焦虑、感官寻求行为和情绪调节不良的综合作用引起的。这些症状的强度和频率通常会随着年龄的增长而恶化，直到随着整体疾病进展的恶化而消退。

➤癫痫发作

癫痫发作在CNS受累的MPS Ⅱ患者中常见。相比之下，缺乏CNS表现的MPS Ⅱ患者通常不报告癫痫发作。

➤睡眠异常

MPS Ⅱ型儿童的睡眠障碍是多因素的，其中一个因素是CNS受累，因为它们更常见于神经病患者。许多MPS Ⅱ患者经历了快速眼动睡眠减少、夜间醒来、难以安定或失眠，这可能归因于睡眠呼吸暂停或癫痫样活动。

有哪些及时发现MPSⅡ的有效方法？

➤MPS Ⅱ患者测试的标准

由于MPS Ⅱ患者认知障碍的进行性特点，认知功能的测量是临床实践和疾病进展研究的良好指标，并且可检验治疗对伴随的脑疾病的疗效。用于MPS Ⅱ患者研究的神经认知评估工具如表1所示，由于未经治疗的MPS患者的认知功能随着年龄的增长而逐渐下降，因此应涵盖所有能力水平和年龄。中国主要用韦氏儿童智力表进行测试。用于MPS Ⅱ患者研究的儿童行为和情绪测量主要用Rutter家长问卷，主要用于9-13岁患儿的家长或老师，测量患儿情绪和行为问题，家长有31项，老师有26项，包括测量患儿的品行障碍、情绪障碍和多动症。

表1 用于MPS Ⅱ患者研究的神经认知评估工具

➤MPS Ⅱ新生儿筛查

MPS Ⅱ的自然史和临床特征使其成为新生儿筛查的理想目标。新生儿筛查可有效识别我们人群中受影响的婴儿，可以防止许多有患有这种疾病的孩子的家庭经历误诊和延迟诊断，并且可能会改善预后。目前，我国台湾已有样本量为153,032名婴儿进行了MPS Ⅱ新生儿筛查 (NBS) 的报道，这些计划的有效性已得到证实。美国伊利诺伊州也更新了339,269名婴儿进行新生儿筛查的研究结果。有研究报道对Ⅱ型粘多糖贮积症的高灵敏度和高效新生儿筛查试验给予了确实的验证。

艾度硫酸酯酶β助力中国MPSⅡ患者药物可及

罕见病患者面临最大的困难是药品的可及性问题。目前ERT治疗MPS Ⅱ患者主要有两种药物，艾度硫酸酯酶和艾度硫酸酯酶β。这两种药物具有相同的氨基酸，但糖基化模式不同，因为它们是通过不同的细胞系中产生的，并且具有不同的制造工艺。艾度硫酸酯酶β在吸收到患者的成纤维细胞中表现出更快的时间依赖性，并且，艾度硫酸酯酶β显示出比艾度硫酸酯酶更高的酶活性。2020年，中国首个且唯一的黏多糖贮积症Ⅱ型酶替代疗法海芮思（艾度硫酸酯酶β注射液）上市，助力于MPS Ⅱ患者药物可及。

艾度硫酸酯酶β I/Ⅱ期注册研究显示，艾度硫酸酯酶β各剂量组uGAG的降幅显著优于艾度硫酸酯酶；在24周时，与艾度硫酸酯酶对照组相比，艾度硫酸酯酶β0.5mg/kg和1.0mg/kg的MWT变化百分比显著增加。艾度硫酸酯酶β ⅡIb期研究对6岁以下的患儿进行了有效性评估，结果显示艾度硫酸酯酶β在6岁以下的儿童持续降低uGAG，在52周治疗中，入组时检测阴性的患者未产生新发抗体；与基线相比，身高显著增加5.6±2.4cm（P=0.002），体重也显著增加2.83±1.3kg（P=0.003）。最近，一项开放标签的1/2期研究（JMACCT CTR JMA-ⅡA00350）评估了脑室内艾杜硫酶 β在粘多糖贮积症Ⅱ（MPS Ⅱ）患者中的疗效和安全性。结果表明，脑室内艾杜硫酶β耐受性良好，可有效预防和稳定神经元病性MPS Ⅱ患者的发育衰退。

“黏宝宝诊断支持项目”助力MPSⅡ患儿早期筛查

随着中国首个且唯一的黏多糖贮积症Ⅱ型（以下称MPS Ⅱ，又称亨特综合征）酶替代疗法（ERT）药物海芮思（艾度硫酸酯酶β注射液）成功上市，北海康成制药有限公司（以下简称“北海康成”）长期以来不懈地推动开展MPS Ⅱ医学教育。越来越多的医生开始了解并关注MPS Ⅱ患者的诊治。

为了帮助更多MPS Ⅱ高疑似患者实现早诊早治的目标，改善众多诊疗中心尚不具备酶检测条件的现状，北海康成援助中国初级卫生保健基金会发起的“黏宝宝诊断支持项目”（即艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶的干血片检测项目）于2021年9月15日已开展，该项目将为MPS Ⅱ的高疑似患者免费提供酶学检测。

如有需要送检的医生或者患者，还请通过微信搜索“黏宝宝筛查公众号”或者通过邮箱nianbaobao@pub 与项目组联系！

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