一、概述：
原料药(仿制药)登记申报包括国内和国外两种申报模式。申报模式不同，但R & amp从d项目到登记申报到上市，登记申报前的周期没有实质性的差异。登记申报的整个周期如下：
1.为了获得相应的批准号码，请申报注册：
序列号
国家和地区
申报模式
批准结果
01
美国
USDMF注册
注册号，a
02
欧盟
CEP验证
注册号，Valid
03
中国
注册CDMF
批准号码，h
04
日本
MF注册
灯牌
2.与制剂相关的审查：承诺改革、与制剂相关的审查批准、状态从“I”改为“A”。
二、仿制药(API)注册申报阶段流程内容：
序列号
阶段
内容概述
01
产品项目调查
1)市长/市场前景，国内外申报。
2)研究查询原件研究信息，是否有批准标准制剂；
3)专利查询、文件查询、发布时间/情况；
4)过程查询、包装和存储信息查询；
5)查询药典收到情况，翻译各国药典(USP、EP、BP、JP等)，初步选择分析方法，制定初版质量标准(标准草案)。
02
创建项目报告
确定申报类别、产品开发目标、计划、成本、人员等
03
过程筛选和优化
1)根据专利、文献情况，初步筛选编写工艺路线；
2)进行工艺研究程序设计。
04
物品准备
1)制定原料(固体、液体)质量标准；
2)制定主要启动材料质量标准；
3)购买色谱柱、对照组、材料、原料、标准制剂。
4)购买主要起始项目(2至3家不同制造商)进行质量比较，并确定报告/生产的起始项目。
5)原料检验和报告。
05
小试研究
1)根据CPP、CMA对CQA的影响，采用单因素、正交、吸引等设计示范研究、小规模试验研究报告。
2)根据小试研究制定中间体标准。
3)根据小试研究质量数据比较，制定初步工艺，进行小试工艺确认，修订质量标准，进行初步结构确认。
06
质量研究/质量标准的研究和建立
1)开发和优化分析方法
2)质量标准的研究与开发；
3)包括相关剂型的解剖、原研原料药的质量分析及比较。
4)各国药典比较研究
07
扩大试点
1) 2批次扩大：1批次扩大研究确认流程参数、1批次验证质量属性
2)进行相关质量研究(方法验证、杂质谱研究)
3)进行清洁验证，制定工艺程序初稿。
4) 2根据部署试点规模的扩大，扩大质量数据，编写报告。
5)根据质量检查结果重新修订质量标准。
08
流程验证
1) 3执行批处理验证
2)进行3批质量检查，标准/原研究质量比较分析。
3)确认结构
09
稳定性研究
1)影响因素试验
2)加速试验
3)中间条件试验
4)长期考试
10
登记申报
1)整理、形成数据/资料/地图
主文件；2）审核注册文件并提交。
11
注册检验
（标准复核）
1）与CDE及药检系统进行沟通
2）根据要求准备资料与送检样品；
3）复核报告与意见。
12
发补研究
根据审评发补结果，进行相应研究工作，并提交
三、注册申报各阶段需要关注重点及讲解：
（一）产品项目调研
1.调研药品在市场的地位，药品是否属于高价值、临床必须、罕见病用药、老年/妇女/儿童常用药等，全球市场与国内市场销售情况、临床使用情况、国内外上市情况等。
2.查询相关数据网站及各国药监部门的官方网站进行查询申报信息、参比信息；也可根据大数据数据库进行查询资源共享，主要查询国内生产、申报已批准、正在申报情况，为产品立项作依据。
3.收集原料药（仿制药）USP、EP、BP、JP、中国药典官方标准等，翻译外国药典标准，并进行标准对比。
4.相关专利库、文献资源库等进行查询调研，主要查找工艺、分析方法。
5.整理简单的质量标准草案，为工艺筛选及小试研究用，具体项目有理化性质、鉴别、检查（杂质）、含量等。重点体现在杂质检查、纯度。
（二）立项报告撰写
报告内容：确定原料药申报类别，重点确定产品开发目标，整个项目计划实施（详细列表）、申报所需成本（人、物、环），人员等等。
（三）工艺筛选及优化
1.查询专利、文献文章，进行筛选并对比评估（安全、环保、成本），最少评估对比筛选3~5条工艺路线；或购买工艺专利进行优化转化。筛选过程中尽可能避免使用一类溶剂、毒性较大的试剂、高污染高风险物料及危险系数较高的设备。
2.方案设计：根据筛选或购买的工艺专利进行设计方案，单因素、正交、有因等设计；筛选考察关键工艺参数（比如反应时间、反应温度、搅拌方式等）。
（四）物品准备
1.准备原辅料（固体、液体）质量标准：性状、鉴别、理化性质、检查、含量或纯度。
2.关键起始物料质量标准草案（或直接采用厂家提供的质量标准），一般包含性状、鉴别、杂质检查、含量或纯度。
3.物料采购：色谱柱（优先采用推荐柱子）、对照品（官方或定制）、物料（生产用、质量检测用）、原辅料（包括关键物料）、参比制剂（采购原研）。
4.杂质对照品：根据选定的工艺路线、起始物料，结合工艺筛选及优化各批次产品杂质检测情况，分析评估可能产生的杂质情况，列表待研究杂质，或外购，或自制。如果外购需要提供杂质对照品四大光谱和报告单，如果自制，需要进行结构确认和含量确定。
5.检验工作：一般物料检验，重点进行关键起始物料的检验，进行质量对比，选用最终确定的关键起始物料（确定合格供应商）。
（五）小试研究
1.一定要按照设计方案进行小试研究，对工艺路线进行验证、并优化及转化。
2.小试研究小试样，重点关注有关物质、水分检测、杂质传递，进行汇总对比。
3.预加速实验（3个月）、影响因素试验，数据汇总；为后续质量研究做依据。
4.制定各关键步骤中间体标准，控制指标水分、杂质控制、纯度。
（六）质量研究/质量标准研究与建立
1.分析方法开发与优化：需要开发方法内容有，关键物料、中间体、成品；需要开发优化的分析方法有，有关物质、异构体、残留溶剂、含量测定等。
2.对多批关键物料、中间体、成品进行研究，确定质量标准中各质量指标限度制定依据，起始物料、中间体要关注杂质传递及清除情况。
3.原研API与相关剂型参比制剂质量剖析，着重关注杂质情况。
4.进行方法学验证：如上述项目。
5.各国药典标准对比研究：重点-质量从严。
备注：中间至少3个月时间进行上述方法学验证。
（七）中试放大
1.可进行至少2批次放大生产，1批次进行放大研究确认工艺参数以及设备匹配性验证，1批次进行验证质量属性，以及质量是否可控。
2.进行相关分析方法验证、质量标准研究。
3.根据中试放大报告进行制定工艺规程初稿、产品质量标准。
4.关注重点：生产设备匹配性验证、产品质量属性验证、工艺与质量标准修订。
5.同步进行清洁验证的初步摸索，包括清洁方法学验证
（八）工艺验证
1.进行3批次验证工艺：重点工艺/质量重现性、可控性、稳定性等。
2.质量研究及分析方法验证
3.结构确证：碳谱、氢谱、质谱、红外、紫外等。
4.同步进行清洁验证
5.如果质量标准起草和方法学验证不在同一个单位，需要进行方法转移和确认。
（九）稳定性考察研究
1.影响因素试验：高温/高湿/强光（0天、5天、10天、15天、30天）、水解、氧化。
2.加速试验：：0、1、2、3、6月
3.中间条件试验：0、1、2、3、6、9、12月
4.长期试验：0、1、2、3、6、9、12、18、24、36月
5.重点：根据稳定性考察数据进行拟订产品有效期、包装储存、运输等。
（十）注册申报：6个月稳定性数据提交（加速、中间、长期6月）
（十一）注册检验：质量标准、分析方法验证报告、检验用物品（工艺3批样品、对照品/标准物质、参比制剂、色谱柱等），重点是注册检验类型。
（十二）发补研究
根据前期质量研究漏洞进行补充研究（比如常见的关键起始物料往前研究至少2步），不同的品种以及不同的工艺会有不同研究区别。
四、总结：
原料药（仿制药）注册申报，涉及多种因素进行磨合靠拢。从实验室工艺小试到放大设备匹配中试工艺，再到工业化生产工艺这三个阶段的深入研究, 应对整个工艺有较全面的认识，从而对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。
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