问： (注册-Iris):本来没有单独比较研究的大小，但原来研究小规格的RSD超标了，需要拔掉靴子，可能是原来研究小规格的问题。a:(上海-杂物-):别担心。大概是F2用的75rpm，50rpm，打中也正常。被别人弄坏了。你查一下小规格的人是怎么上市的，FDA查reviews信息，欧盟查par，日本查申报资料的概要，这些要在立项前查。9 API记录q:(注册masami):在国内

A1：（京-打雜-���）：这问题在群里讨论很多次了吧，有群友说这种情况可能导致原料药变更的时候省局不受理，因为没有登记号。

A2：（上海-注册-贰雯）：你可以报，受理老师会建议你别，你要坚持，不会阻止，后续就是bug。上市后变更不好管理，中等变更备案的话，省局会问你为什么不申请登记号，然后让你想别的办法。如果你们企业愿意变更不是企业内部消化走微小，那就费劲重大走CDE。

Q：（注册 masami）：那变更时候再登记。

A：（上海-注册-贰雯）：再登记，可就是再来一次审评。这个时候你的登记资料，可得把之前的登记资料+答补资料+变更研究内容，通通揉在一起。因为我们刚批准的原料，有个变更想走，哪怕是刚批，公文问CDE能不能补个登记，拿个登记号。都被告诉重新审评。当然，目前有没有最新政策。

Q：（注册 masami）：进口的有很多不登记的，他们是怎么处理的呢？

A：（上海-注册-贰雯）：首先，原料资料交在制剂里面，并不会被阻止，是法规允许的。另外，进口产品的变更，不都是报CDE？省局不管，既然都报CDE，有没有登记号没差别。

Q：（注册 masami）：了解了，企业如果愿意变更报CDE，就可以不登记。

A1：（京-打雜-���）：不是你愿意，你是重大以下的，国产API。

A2：（上海-注册-贰雯）：你中等变更报CDE，这里面就是政策不匹配，有个bug，要补个流程或者政策才行，但是目前还没动作，就算报CDE，其实流程上也拧巴，反正就是不建议，再补充一个，我这个是咨询上海局的，然后生产地江苏，两边都不接。然后有次上海局培训，也说了不建议。如果你们真想，还是先问问你们省局怎么个态度。这个难题从来不是申报和批准的事，是省局的态度。

10 法定方法

Q：（广东注册Chloe）：已获批的原料药的检验方法属于法定方法吗，制剂生产厂应用时为什么是做方法确认，而不是验证或转移？

A1：（上海-注册-贰雯）：已获批的原料方法是法定方法。方法确认适用于：物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明方法在本实验室条件下的适用性。

A2：（长春-研发注册-YXL）：我认为已获批的质量标准是法定标准，但没有哪个法规说是法定方法，关于法定方法我问过几个审评老师，他们回复不一，比较肯定的是药典方法肯定是法定方法。如果制定方法的原料药的厂家愿意给制剂的厂家做方法转移，也是可以的。制剂厂不做验证是因为这个方法已经经过验证了。

A3：（京-打雜-���）：这个我觉得，根据药品管理法和注册管理办法，中国的方法是分为国家标准和注册标准，注册标准是企业自己的，所以国家标准，包括药典和局颁/部颁标准，是可以做确认的，已经验证过的方法，比如注册标准的方法，目前在分析方法转移那个通则里应该是没说明的。还有分析方法确认的通则，国内通则里没明确说别人验证过的你能不能只做确认，这是国内的定义。

A4：（上海-注册-贰雯）：只是说可以做确认，但是你做全套验证没有问题。少做哪一项，就看你怎么判断少做的理由，另外，制剂厂家如果有方法确认相关的GMP体系下的文件，还得看制剂厂家怎么规定。

11 原料药使用

Q：（注册 masami）：注册批原料药可以用于生产上市药品吗？

A1：（京-打雜-���）：生产了也不能卖，如果你没转A。如果验证前的，别用了。

A2：（上海-注册-贰雯）：注册批，别用；工艺验证批，勉勉强强。

12 委托生产

Q：（豫小南）：我们现在拟立项一个注射液品种，有3个规格（2ml,10ml,30ml）。我们不具有生产条件，需要委托生产，2ml和10ml的都是安瓿瓶，30ml的是西林瓶。那么我们可以分别委托2家生产单位进行生产吗？注册的时候，做10ml的，2ml可以按增加规格报吗？30ml按哪种方式申报合适呢？这3个规格能共用30ml的特殊安全性研究资料吗？

A：（上海-注册-贰雯）：我觉得可以分别委托，就当两个品种做，相应的分开管理。2ml，你要走补充申请增加规格，没有不可以，但是为啥不走新品种，安全性研究资料共用，先评估吧，差异有多少，30ml有没有代表性，因为两个生产地，人法物料环都不太一样，同一个生产场地共用可能性比较大，换一个场地，看风险评估吧。没法直接说能或不能。

13 仿制药注册

Q：（江苏-注册-John Chen）：仿制药注册申请时，申请人与生产企业不在同一省份，注册检验应该向申请人还是生产企业所在地的省所申请？

A：（沪-打杂-���）：都可以，问问两边省局。

14 临床试验终止

Q：（四川 注册 小m）：如果申办方决定终止临床试验，是不是只需要在临床登记平台撤回即可，还需要有其它操作吗？有无法规文件可以学习？

A1：（浙江 RA Jakie）：放那三年不入患者，就自动失效了。

Q：（四川 注册 小m）：如果入了患者呢，做到一半申请人不想继续做了，也就放着不处理吗？

A2：（广州-注册-leeann）：应该也需要向机构伦理提交终止报告的，如果涉及到安全性的，还得向CDE报告，注册管理办法临床试验那说到一些。

15 原料药备案

Q：（山东-注册-z）：现在原料药登记备案资料是按照80号文整理，还是按照ICHM4整理？

A：（沪-打杂-���）：ICH里的CTD，80号文除了注射剂一致性评价外已经废了。

16 有效期变更

Q：（上海-注册-开心就好）：最初报的有效期是24个月，后面发补时递交了36个月的稳定性数据，那么在与CDE校核质量标准，说明书等文件的时候，可以把有效期改为36个月吗，最后给批36个月的效期吗

A1：（沪-打杂-���）：写36个月。

A2：（江苏，杜）：可以。

17 质量标准复核

Q：（南京～药学研究～XCQ）：如果中检院的质量标准复核意见里面让增加有关物质检测的增加灵敏度检测溶液，那质量标准中加上灵敏度溶液，需要再送3批样品质量标准复核吗？含量的浓度中检院建议变成原来的一半，按照复核意见修改浓度，需要再送3批样品质量标准复核吗？

A1：（沪-打杂-���）：不用的，评估下那个浓度的S/N，是不是有低于10的风险，另外评估下低浓度是不是要补充验证。

18 药效学研究

Q：（云）：生物药IND申报的药效学研究，是用原液还是成品来做呢？

A1：（星星）：建议最好是成品。

A2：（山东+注册研发+单）：如果制剂和原液一致可以用原液，如果不一样还是老实用制剂。

Q：（云）：早期处方探索阶段的动物药效学，是可以用原液来评价吗？

A1：（山东+注册研发+单）：IND非临床可以用原液，只能是原液直接灌装程制剂的，动物预实验可以直接用原液甚至小试的液。

A2：（星星）：预实验没关系，要是在制剂阶段没加任何辅料，可以用原液。

Q：（云）：意思是后期正式用于IND写进申报资料的药效学（主要药效和次要药效）是肯定要用成品来做，对吗？

A：（山东+注册研发+单）：正式实验我们以前有用原液的，拿到IND批件了吗。但是冻干不行，或者在制剂过程用过其他的。

Q：（云）：就是制剂过程中，除了原液外，还有别的辅料的，就最好用制剂来做？

A1：（上海-RA-冯新宇）：药效的应该没啥大所谓，看工艺原液和制剂有多大的区别了，我们很多原液和制剂最大区别就是灌装 那时候都是用原液做的药效试验。

A2：（星星）：在制剂阶段没加任何辅料，原液做药效没问题的。

19 溶剂残留

Q：（您查找的用户不存在）： 药典ChP2020, 四部通则0861溶剂残留规定外标重复性RSD不大于10%，三部方法验证中规定的重复性限度约3%，CDE电子刊物关于溶剂残留有两篇，一篇要求和液相色谱一致，一篇和通则一致。这种情况按那块走？

A1：（咕噜咕）：四部0861中RSD不大于10%指的是系统适用性的峰面积RSD%；方法验证指导原则（9101）中规定的重复性RSD指的是6份（或9份）待测定成分含量的RSD，两个RSD指的不是一个内容。CDE的电子刊物不知道指的是哪两篇，故不清楚。所以系统适用性的要求按10%（峰面积），方法验证重复性的要求按3%（待测组分限度不大于0.1%时），验证时两者需要同时符合。

A2：（JCL）：三部是生物制品，化药一般是按照四部10%，不冲突呀。液相色谱一般是2.0%，气相10% 这是最松的标准，可以根据验证情况比这个严格

20 原辅包文件

Q：（一只特立独行的猪）：如果是委托生产，原辅料药都由受托生产商购买，那在M1中还需要提交原辅料包证明文件吗？

A1：（乔+注册+深圳）：要的。

A2：（冷唯一）：我是放了。

Q：（一只特立独行的猪）：那这个授权使用书是授权给受托生产商还是我们自己呢？

A1：（徐工）：授权给申请人。

A2: 原辅料包证明文件是用于证明这个品种使用的原辅料来源、资质和质量概况的，与由谁购买没有关系。

21 稳定性研究

Q：（傅世武）：制剂申报，只有加速和长期的稳定性数据，影响因素试验没做，可以吗？

A：（HUANG）：可以，会发补。

22 补充申请

Q：（居居）：有遇到过批件留作业要求在规定时间内申报补充申请，但是超期完成申报的吗？CDE还会受理吗？

A：（二当家）：会，但是要先打公文进行说明。

23 营业执照

Q：（南京注册—李）：生产许可证B证、C证企业办理时，要求营业执照上的范围是不是都是“药品委托生产” ？

A：（earrier）：有的有，有的没有。各省管理模式不一样。委托与受托主要体现在生产许可证上。

Q：（南京注册—李）：现在想去办理B证，不知道对营业执照的经营范围是什么要求

A：（山西-国内注册-吴）：营业执照上面写着药品生产，销售就可以去办许可证了。

Q：（南京注册—李）：之前的试点期间，工商局可以登记范围，委托生产所持有的药品，现在不行了。不想了，直接拿委托生产这个范围去试了。

A：（earrier）：药品生产就包括委托其他企业生产，及接受委托生产。

Q：（南京注册—李）：如果这样理解,B证和C证的营业执照的要求是一致的。

24 申报资料承诺书

Q：（湖北RA滚雪球）：邮寄纸质版申报资料要求提供承诺书，这个承诺书是什么？

A：（广东-注册-休息）：就是这个承诺书的纸质版。

25 原辅包研究

Q：（夏明朵儿）：1期临床申报前，原料药和辅料一般要研究到什么程度？对购买的物料直接检测就行还是需要做一下方法验证？

A：（Sword）：辅料可以直接检测，最多微生物/内毒素做下方法验证。

26 临床试验样品

Q：（suking）： III 期临床试验的样品是中试规模还是商业规模，在哪个文件里有规定吗？

A：（Sword）：文件不会规定的那么细。最好是商业规模，一来你III期用量本来就很大，二来你后面要是再扩大批量，那就要干等时间，拖延了申报进度。

A：（天津 -RA-杨）：NDA前需完成商业化规模的工艺验证，一般三期默认为商业化规模的产品吧。

27 申请人之窗账户

Q：（文璐）：现在新申请CDE申请人之窗账户还是这个要求么？U-KEY申请具体流程有么？

A：（广东-注册-酸奶）：

28 一致性评价

Q：（anne）：一致性评价产品适应症必须与参比制剂完全相同吗，可以按照国内适应症申报吗？

A：（江苏-注册-果酿）：必须与参比的适应性一致，8月份才报过的。国内的适应性加了也叫删了。

29 药用辅料生产

Q：（天津-注册-梁梁）：生产药用辅料，可以分段生产吗？一段生产粗品在一个地方，另一段生产成品，在一个地方，这个样申报允许吗？

A1：（您查找的用户不存在）：我们制剂这样做过，辅料不确定。

A2：（北京-注册-三生石）：你可以把药用辅料当原料看，你的问题就能解决了。

30 元素杂质

Q：（瑜儿）：原料药的元素杂质应该依据什么研究呢，是否必须进行风险评估？

A：（天津 -RA-杨）：一般是按照ICH Q3D的要求对1类，2A类的元素杂质进行相应的风险评估，第3类 元素 主要是钡(Ba)、铜(Cu)、锂(Li)、锡(Sn)等。注射和吸入给药，除非给药途径的PDE超过500ug/day,否则在风险评估中要评价这些元素出现的可能性。

31 注射剂仿制

Q：（王宁）：有没有指导原则说注射剂仿制药一定要做安全性评价？

A：（江苏-注册Lina）：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求里有提到过

32 分段生产

Q：（玛卡巴卡）：一个法规问题，今年5月份下发的关于药品管理法实施条例的征求意见稿，持有人章节中第69条内容关于分段生产管理的要求。对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。药品生产过程涉及多个生产地址的，药品上市许可持有人应当建立覆盖药品生产全过程和全部生产地址的统一的质量保证体系，确保药品生产过程持续符合法定要求。对于生物制品来说，是否意味着原液可以跟制剂分开段生产，委托不同的生产企业进行分段生产。只要确保生产过程涉及的多个生产地址拥有一套统一的质量保证体系就可以？这个分段生产是限定在对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品的这个范围吗？境外已获批产品，很多生物制品都存在分段生产的情况，这个转移至国内申报怎么办？

A：（踏雪无痕）：新冠疫苗之前，国内确实没有先例，目前看好像不行，除非品种和新冠疫苗属于一个级别。

33一致性评价

Q：（anne）：新增规格合并一致性评价，直接与参比制剂进行质量对比研究还需要与之前的规格进行对比研究吗？

A1：（广东 化药注册 小榭）：我没有实例，从理论上来说如果减免临床的话新增规格需要和原规格进行对比研究，如果不减免，理论上来说可以不用，但是法规上新增规格是明确要求要和已上市的原规格对比的，并没有说要和参比对比。

A2：（alex）：如果规格是重大变更，个人觉得最好旧规格跟参比也要有一致性评价，不然桥接有难度。可以咨询CDE沟通交流，以CDE意见为准。

A3：合并了一致性评价，新增规格和原规格均需与参比制剂进行对比。

34 持有人变更

Q：（湖北RA滚雪球）：参比制剂目录中产品持有人发生变更，是必须重新开展参比制剂遴选申请吗？有没有更快捷的方式？我遇到的问题是，如果递交参比遴选申请，按照资料要求是要提供安全有效性数据，但这个产品没有审评报告。

A：（注册圈）：如果产品本身已经是参比制剂，只是持有人发生变更，可以在申请资料里进行相应说明。

35 参比制剂进口

Q：（梅庄小主）：参比制剂进口，除了申请参比制剂进口批件外，需要做进口备案吗？

A：（注册圈）：不需要做进口备案，参比制剂进口流程，供应商提供需要进口的参比制剂信息，申请人申请一次性进口批件，供应商办理原产地证明、通关，进口到国内。

36 辅料CEP申请

Q：（nina-南京注册）：辅料CEP申请可以自行申请吗？还是必须通过国外代理呢？

A：（注册圈）：可以自行申请。

37 新增适应症

Q：（静）：新药临床期间新增适应症，药品代码可以变更吗，是重新提交临床申请吗，1期临床是否可以共用？

A：（注册圈）：新增适应症需要重新提交临床申请，1期临床应该可以共用。

38 注册分类

Q：（琪琪）：一款注射液，原研未进口，国内有上市，原研与国产适应症一样，规格不一样，用法用量也不尽相同。按照说明书，原研的用量范围在国产用量范围之内。这种情况，依然是按3类申报吗？如果是3类，需要做临床吗？

A：（注册圈）：按3类申报，可以结合国内外上市产品临床使用情况申请免临床。

39 注册标准

Q：（Michael）：原进口标准紫外鉴别项是在200-450nm供试品主峰的紫外吸收光谱应与对照品溶液主峰的紫外吸收光谱相同。实际光谱在300nm以后无吸收。注册标准能把原200-450nm的扫描范围改成200-400nm的扫描范围么？

A：（注册圈）：仿产品不是仿标准，根据申请人自行研究数据，拟定注册标准，提供数据支持，可以修改。

40 原料药生产工艺

Q：（天飞）：原料药的起始原料，如果是一个AR级别的试剂（化工词典上收录），是否可以不用厂家提供生产工艺（买的少，一般厂家不给提供），工艺路线用词典上的制备路线来分析起始物料的杂质，可以吗？

A：（注册圈）：不可以，除非可以有数据证明词典上的制备路线产生的杂质与厂家的生产工艺产生杂质一致。

41 临床终点的BE

Q：（上海注册-徐老湿）：基于临床终点的BE是否就是指仿制药的验证性临床？

A：（注册圈）：一般来说临床终点的生物等效性研究需要包括受试制剂、参比制剂和安慰剂。也就是说，需要证明受试和参比制剂之间的生物等效性，同时也需要分别证明受试及参比制剂与安慰剂的优效性。总体的试验设计应该是随机、双盲、平行、三臂，对于无法做到双盲的情况下，应采取措施尽量减少可能的偏倚。仿制药的验证性临床一般是为了验证药品的有效性和安全性而开展的随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床试验

42 成品收率

Q：（月）：工艺验证3批的成品收率范围有要求吗?

A：（注册圈）：成品收率是经济指标，工艺验证没有明确要求，需要申请人自己评估是否合适。

43 相关检查信息

Q：（广东-注册）：模块一的相关检查信息（现场主文件清单），对于委托生产的品种，主要是写MAH还是受托生产企业的信息啊？

A：（注册圈）：主要是写受托生产企业的信息。

44 ANDA申请

Q：（江苏-国际注册-菩提树）：持有人向FDA提交ANDA申请，如果计划后期委托别家企业做生产，那么项目有关的FEI DUNS NDC等等一系列信息该怎么申请呢？可以这么操作吗

A：（注册圈）：任何从事药品生产和包装活动的企业必须将其生产地址与产品在FDA进行登记。生产企业申请较为合适。

45 临床批件申报资料

Q：（湖北RA滚雪球）：仿药验证性临床申请临床批件的申报资料有参考的法规吗 主要是想了解下临床和药学需要提交哪些资料？

A：（注册圈）：按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。临床提供临床方案、研究者手册、统计管理计划等相关资料，药学提供处方工艺研究、质量研究、稳定性研究等相关资料。

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