1 ~ 3类化学品登记法律法规的变化

化学药品3种药，从2007版药品注册管理法到现在，发生了3次变化。从规定到定义，从登记途径，都有不同的调整。2007版药品注册管理对三类药品的注册要求比较经典。3.1分至3.3分3分，总体上是两批(CXHL、CXHS)，作为新药的渠道进行管理。各方面的考虑从可操作性到国政都有比较明确的规定。随着时代的发展，不适用的情况很多，2015~2016年引进了火药登记分类改革的示范和火药BE申报制度。这在第二阶段对第三类药物的规定上发生了很大的变化。在分类改革制度中，三类药物的监测期被取消了。BE实行备案制，并将申报形式改为直接申报生产(CYHS)。截至2020年7月，化学药品注册分类和申报资料要求和《药品注册管理办法》全部引进后，对三类药的申报形式更加多样化和灵活，三类药在有足够数据的情况下，可以申报使用用的用的用的和规格与比较制不一致，从而解决了部分注册申请不符合的类别的情况。具体规定、定义和登记途径的比较摘要见表1。

三种化学药物仿制药身份的确立只是行政位置，在不改变基于原研究/参考制的现有临床数据的验证性临床研究的实质的情况下，是完善中国患者药物可及性的良好补充。

综合市场和政策的影响，只有在原来无法研究中国注册或在中国注册的适应症不佳的情况下，三类药物才是保证药品无障碍的好方法。 (译文：)虽然有一定的现实意义，但申报量已经明显减少了。研究表明，2020年在整个临床试验注册平台注册的3种药物屈指可数。

23种化学物质临床要求

根据2007版注册管理法，3种化学药物的临床要求：PK验证性临床、样本量至少需要100对随机对照临床试验。这是一般要求，实际上到目前为止，对3种药物的临床试验要求是多种多样的。考虑元妍临床评价结果(安全有效性、种族因素)和制剂学因素，进行必要的临床试验。申请人被评价为不需要或不能进行药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，可以直接申请药品上市许可。具体评价和判断原则可参照以下规定：

2018.07-《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》

2019.07-《人体生物等效性豁免指导原则》

2020.07-《药品注册管理办法》

2020.10-《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》

目前，人们非常关注三种类型的药物如何避免临床，或者如何简化临床试验要求，使其迅速上市。接下来，希望通过案例分享给大家启示和参考。

三种化学药品临床注册策略的探讨

3种化学药品一般注册途径BE(记录、实验)-临床申请-临床批准-临床试验-上市申请-上市批准

可能的注册方案1。BE记录- BE被确认为等同于原研究生物，免除验证性临床试验。

2.豁免临床试验(BE及验证性临床)-有国内外临床数据支持，通过体外评估证明与原研究一致。

3.验证性临床试验-没有BE，通过验证性临床试验确认与有效性和安全性/基础研究相当。

4.BE验证性临床试验- BE被确认为等同于原研究生物，验证性临床确认效能及安全性。

5.剂量探索确证性临床研究——存在种族差异，通过新药临床思维进行模仿制药研究。

案例分享-豁免情况1。拉卡萨明注射液(BE支持上市-桥接原题型)

国内第一家模仿企业使用原研制作为参考制完成BE，以3种模仿约束条件提交上市申请，并于2020年成功批准上市。元妍注射制度也使用元妍精制作为参考剂，完成BE后申请上市，2019年批准进口。

2. 唑来膦酸注射液（100ml：4mg）（豁免临床试验）

国内公司仿制药唑来膦酸注射液（100ml：4mg），原研Novartis Pharma Schweiz AG）2018年按新3类申报生产，2020年免临床批准生产。

豁免关键：原研小针及国产粉针、小针上市多年，疗效安全性充分验证。本品原研明确，与已上市品种适应症、用法用量相同，批准豁免验证性临床试验。

3. 罗氟司特片（剂量探索+验证性临床支持上市）

注册路径：临床试验申请 —批准临床 —完成剂量探索研究 —完成验证性临床 —上市申请 —批准上市

国内自2011年至今，共有60家国内企业按照原3.1类递交了罗氟司特片临床试验申请并获得临床试验通知书。

临床试验登记平台中公示了10个罗氟司特片的临床研究，均为生物等效或药代动力学研究。尚未有任何企业提交上市申请。

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豁免关键：已有研究提示中国受试者药物暴露量明显高于白种人，建议首先进行药代研究，根据人种间PK结果考虑开展剂量探索研究，之后再进行验证性临床试验。