[原创]基于QbD的2.3.S.2.6申报案例(2)

第一篇文章基于对Sakuramil制剂产品QTPP的了解，以及对影响制剂发展的物理、化学、生物、微生物特性的了解和了解，确定了潜在原料药的主要质量特性。本文继续展示API开发历史和起始材料选择的论证部分。

01 2.3.S.2.6.2开发过程

2)-1路径a:第一代合成方法

图2 3。S.2.6-4路径a:第一代合成

缺点分割抛弃不想要的50%的映射体，对大量产品是不合理的安全。使用试剂三氟醚溴苯胺(潜在HF生成)N-乙烯基氨基甲酸酯(聚合，杂质生成)氮化学(爆炸性)由于其化学危险特性，供应商有限长期供应值得怀疑。

图2.3.S.2.6-5轨道b:第二代合成

利用更安全可靠的技术，减少有害试剂的使用，消除分裂阶段技术，利用在普通设备上运行大量产品的能力。多个更高效的制造商和供应商选择了为了商业化需要解决的制造过程问题。

CP-6 ~ CP-7二氯甲烷作为反应溶剂，异丙醚作为结晶分离溶剂吡啶，与氯甲酸乙酯在低温下反应，分解反应通常限制2%未反应的起始材料阶段CP-7 ~ SAKURALMIL在CP-7不足时，叔丁基钾和氯甲烷发生反应，存在潜在的安全问题。防止难以去除的杂质形成两种固体投料，操作员可以接触到的大量氯甲烷可能需要大量过量(1.4当量)的CP-8。这是昂贵的试剂反应通常没有1%-1.5%反应的起始项目2)-3途径C:第三代合成方法

图2.3.S.2.6-6路径c:第三代合成

商业制造工艺的重大改进。

CP-6 ~ CP-7THF阶段是反应溶剂，乙醇/水是结晶分离溶剂，由磷酸钠和/或碳酸钠取代。没有稳定性问题

二。反应中没有反应的起始物质一般低于0.5%

从CP-7阶段到SAKURAMIL，使用50%NaOH溶液和相变催化剂反应仍需要DCM，但用量大大减少了试剂/溶剂之间的稳定性或不相容性。该工艺只需要1.03当量的CP-8即可(现有工艺为1。

02 2.3.S.2.6.3 起始物料选择论证和商业化生产方法的选择

建议将CP-6和CP-8作为起始物料。申请的制造方法是汇聚式合成，包括两个步骤，其中的重要的分子片段被嵌入Sakuramil原料药。所申请的生产方法是通过广泛的实验和基于生产经验对工艺的深入了解而确立的。此外，为确保Sakuramil的质量，建立了适当的起始物料质量标准。

如上节所述，由三种开发路径生产的所有CP-6制造Sakuramil原料药均符合现行标准。此外，用第二代和第三代合成法生产了40多批CP-6。所有批次的CP-6和制造的Sakuramil具有高度相似的杂质谱（有些批次使用了B和C的组合，并进行了小幅修改）。用这些批次制造的Sakuramil原料药，其杂质水平均未超过0.15%。

3)-1 CP-6的选择论证

CP-6被良好的表征，物理和化学性质稳定，由IROHA公司和几个合规的外部制造商生产。其稳定性适合于全球供应链的运输和管理。

由意大利的IROHA公司、NIHO公司、德国的HETO公司和法国的CHIRINU公司生产了至少40批CP-6。商业规模生产的CP-6已被转化为Sakuramil原料药，并被用于3期临床试验和ICH药物物质稳定性研究。CP-6的质量是按照表2.3.S.2.6-1中规定的商业标准严格控制的。

通过使用可重复的工艺和使用乙醇和水的组合作为最终的混合溶剂进行稳健的结晶，CP-6的需求的杂质谱得以实现。

在起始物料CP-6中存在的所有与工艺相关的杂质，其含量大于0.1%的水平均已经被鉴定，并根据所展示的清除数据、设计空间知识以及后续合成步骤中的规模和设备考虑，建立了适当的限度和控制。在CP-6的批次中，单个未特定的杂质被控制在NMT 0.1%的水平。

在CP-6的稳定性评估中没有发现明显的降解，CP-6是稳定的。对CP-6在30°C/65%RH下进行的18个月的稳定性研究显示，没有出现降解产物增加或杂质变化超过0.1%的情况。

表 2.3.S.2.6-1 CP-6 质量标准

1.这些验收标准随着制造经验和理解的增加而改变。虽然其中一些批次不符合目前的验收标准，但所有批次都已成功地生产出质量可接受的原料药；

2.CP-5和CP-3是CP-6的前体，作为杂质被监测和控制，没有单独设定标准；

3.杂质去向清除研究：在实验室批次中加入高浓度的该杂质，并对工艺进行评估，以确定杂质的去向和清除因子；

4.包括无风险。

3)-1-1对CP-6中物料属性的关键性评估

CP-6和CP-4在Ames Assay测试中呈阳性。中间前体CP-5和CP-3在结构活性关系数据库中表现出警示结构，因此也将作为潜在的基因毒性杂质（CP-6和CP-4）进行控制。

3)-1-1-1对CP-6中高风险物料属性

CP-4被指定为高风险物质属性，在CP-6中，其限度订为0.3%。CP-4是制造Sakuramil过程中的四种潜在的遗传毒性杂质之一；所有这四种杂质在原料药中的总量将被控制在25ppm（基于TTC建立）。应该注意的是，如上表所示，CP-5和CP-3（另外两种潜在的遗传毒性杂质）在未特定的杂质标准下被控制为CP-6中NMT 0.1%。然而，即使在这两种杂质各为0.1%的水平下，Sakuramil中CP-5和CP-3的水平通常也远远低于1ppm的总和。对于具有遗传毒性活性的功能中心（苯胺）的清除，两种杂质是CP-4的100倍。

因此，CP-4的控制是一个很好的和适当的指示性测试，以确保所有这三种杂质到Sakuramil时的总量不超过10 ppm。此外，基于加和原则和综合控制策略，对最后一种潜在的遗传毒性杂质CP-6，在Sakuramil中定为10ppm。CP-4的这个上游关键控制点是所有潜在的遗传毒性杂质的综合控制策略的一部分，如下所述（关于CP-6的控制的更多内容将在以下关于设计空间和控制策略总结的章节中进行总结）。

潜在基因毒性杂质控制策略总结

• lCP-4, CP-5, CP-3的控制策略：

在CP-6中：高风险的物料属性CP-4（≤0.3%）+CP-5和CP-3（各≤0.1%），在Sakuramil中，这三种物质的总量为≤10 ppm。

• lCP-6（起始物料）的控制策略：

当通过步骤1和2的设计空间进行制造时，Sakuramil中的含量小于10 ppm（CP-6作为Sakuramil原料药的关键质量属性：≤10 ppm）。

因此，整体潜在遗传毒性控制策略=这两个控制点的总和确保在原料药Sakuramil中的CP-5，CP-3，CP4和CP-6<25 ppm。

3)-1-1-2对CP-6中中风险物料属性

鉴别、含量、未特定的杂质和总杂质尚未被确定为高风险的物料属性。

然而，在管理目前的供应商或评估CP-6的新增供应商时，它们是重要的。这些测试可以作为一个机会来识别来识别任何在开发期间无法评估的潜在新杂质来源，此外，对CP-7和Sakuramil的下游测试用于控制和避免从CP-6引入的未知杂质的风险。

3)-1-1-3对CP-6中低风险物料属性

对映体（CP-6-E）和非对映体（CP-6-D1）是低风险物料属性。如上所述，CP-2的手性是可控的，制造工艺和中间体对手性控制没有影响。已经确认所有的异构体可以在生产过程中被充分去除，并且该方法对Sakuramil专属（对中间体和原料药标准中立体异构体均是专属的）。因此，即使产生了不需要的对映体，也能在生产过程中及早发现。此外，API中的测试方法对非对映体专属，非对映体被归为未特定杂质（<0.10%）。

3)-2 CP-8控制

虽然起始物料CP-8在结构活性数据库中表现出结构警报，但在Ames试验中被确定为阴性。因此，CP-8在Sakuramil原料药中作为非特定杂质控制。其限度为NMT 0.10%。

CP-8是一种市售化学品，由几个供应商使用他们自己的专利保护制造方法生产。可以从几个供应商那里购买到符合2.3.S.2.6-1质量标准的CP-8。

表 2.3.S.2.6-2 CP-8 质量标准

3)-2-1对CP-8中物料属性的关键性评估

3)-2-1-1对CP-8中高风险物料属性

如上表所示，两种区域异构体的溴苄化物属于高风险物料属性。高风险物料属性的理由是它们产生了原料药异构体。这两种异构体的反应机理与起始物料CP-8相同，在最终结晶分离出Sakuramil的过程中，其清除率非常低。因此，为保证Sakuramil的质量，质量标准（以及控制策略）被设定为0.05%。

3)-2-1-2对CP-8中中风险物料属性

鉴别、含量、未特定的杂质和总杂质尚未被确定为高风险的物料属性。

然而，在管理目前的供应商或评估CP-6的新增供应商时，它们是重要的。这些测试可以作为一个机会来识别任何在开发期间无法评估的潜在新杂质来源，此外，对CP-7和Sakuramil的下游测试用于控制和避免从CP-8引入的未知杂质的风险。

3)-2-1-3对CP-8中低风险物料属性

CP-8-OH和CP-8-CHO属于低风险物料属性。这两种杂质在最后一步不会发生反应，在原料药的最终分离中具有强大的清除因子。去向和清除已经证明，3%很容易被清楚除到≤0.10%的非特定杂质水平。

3)-3 商业化制造工艺选择概述

CP-8和CP-6被指定为监管起始物料（RSM），作为cGMP控制的合成起点。从CP-6至Sakuramil的制造工艺将被验证用于商业生产。

图 2.3.S.2.6-7 Sakuramil商业化生产工艺

03 2.3.S.2.6.2-3总结

2.3.S.2.6.2讨论了开发阶段使用的合成路线，所有用于临床的原料药的合成工艺都包括在本节中。还讨论了商业制造工艺的变化，从安全、环境、法规、经济、控制、产能（简称SELECT原则）角度，经过迭代，最终开发出具有成本效益、安全可控、环境友好的Sakuramil原料药商业化制造工艺。

2.3.S.2.6.3提供选择所选起始物料的理由。取决于几个因素：商业上的可得性、与API的结构相似性、合成步骤数和对起始物料的控制策略。这里假定了以下内容：

1）它作为一种重要的结构碎片被纳入API；

2）它可以从几个供应商那里获得，而且供应商对合成路线有充分理解；

3）结构已被充分表征，杂质谱清楚，而且在整个商业生产过程中，这些杂质的去向和清除情况也被充分理解；

4）建立适当的管控标准，以确保每种起始物料在原料药生产中的适用性；

5）关于起始物料、手性控制、技术和先验知识的参考文献可以作为论证的基础；

6）起始物料中的杂质限度是一个重要因素。是否需要识别构成原料药CQA的起始物料中的杂质，取决于合成路径在后续生产过程中清除除这些杂质的能力。

在此，基于对产品安全和有效性的影响，分为三类并进行评估：

a.高风险：影响产品安全和有效性；

b.中风险：可能影响产品安全和有效性；

c.低风险：不影响产品安全和有效性。