前言
质量是保证安全性和有效性的基础，制药公司必须在注册申请书中详细说明各种流程参数，并在批准范围内生产。产品上市后，如果由于新的生产设备或工艺改进而需要更改流程参数和范围，则必须重新申报并通知注册更改，使制药公司和监管部门能够花费大量的时间、精力和金钱。为了打破这一局面，由日本国家药品和食品卫生研究所(NIHS)、PMDA审查员和检查员、制药企业和行业协会组成的研究小组在ICHQ8/Q11，Q9中概述的原则。
Sakuramil S2 mock基于Pfire提供的Trocetrapib(TORCETRAPIB，3期临床失败)的研发数据，研究小组修改了TROCETRAPIB的部分分子结构，
本文首先概述了2.3.S.2.6.1樱花邮件目标。
012.3.S.2.6 .制造工艺发展历史
2.3.s.2.6.1樱花邮件目标概述
樱花小麦的物理特性
API潜在主要质量属性
樱花小麦手性控制策略
基因毒性杂质控制策略
2.3.S.2.6.2开发记录
路径a:第一代合成方法
路径b:第二代合成方法
路径c:第三代合成方法
2.3.S.2.6.3启动材料选择论证及商业化生产方法选择
CP-6选择演示
对CP-6的物料属性的主要评估
CP-6的高风险物料属性(物料属性，MA)
CP-6的中等危险物料属性(物料属性，MA)
CP-6的低危险物质属性(物料属性，MA)
CP-8控制
CP-8物性重要性评价
CP-8的高风险物料属性(物料属性，MA)
CP-8的中等危险物料属性(物料属性，MA)
CP-8的低危险物质属性(物料属性，MA)
商业制造工艺选择概述
2.3.S.2.6.4设计空间开发和控制战略的风险评估
商业化生产过程中的相关物质(包括中间体和非镜像体)
2.3.S.2.6.5 API单元程序设计空间
设计空间重点区域多变量研究方案的建立、实验总结和结论。
第一阶段
一步反应的多元设计
第一阶段决策的多变量设计
阶段1反应和结晶的初始主要风险评估(包括起始项目属性)
第一阶段的多变量摘要
第二阶段
第二阶段的反应
两步杂质控制策略
结晶
第二阶段的多变量摘要
2.3.S.2.6.6制造工艺核心评价：最终设计空间和控制战略综述
022.3.s.2.6.1樱花邮件目标概述
1)-1樱花小麦物理特性
晶型和粒度控制
在开发过程中，进行了约20个批次的合成和大范围的晶体多态性过滤，只有一种晶体形态。由于Sakuramil的不溶性，片剂是在制造Sakuramil喷雾干燥分散体中间体(SPRAY DRIED DISPERSION InterMEDIATE)后形成樱花小麦在丙酮中的溶解度为40mg/ml，远低于在丙酮中的樱花小麦的溶解度极限(1000mg/ml)。因此，Sakuramil晶型的一般控制不是主要质量属性(CQA)。
Sakuramil粒度大小不影响片剂的最终处方或处方的生产能力。生产樱麦的喷雾干燥分散体中间体(SDDi)时，樱麦可溶于丙酮。在丙酮中，樱花小麦的浓度为40mg/mL，远低于樱花小麦在丙酮中的溶解度(1000mg/mL)。因此，对Sakuramil粒度的一般控制不是核心质量属性(CQA)。
1)-2 API潜在的主要质量特性
根据原料药的核心质量属性(CQAs)，确定了樱花MIL商业化生产的设计空间和控制策略。原料药的主要质量属性(CQAs)是指直接影响制剂安全性和有效性及目标产品质量概述(QTPP)的原料药特性(如原料药中的杂质)。最后，制定控制战略，对整个生产过程进行适当控制，以确保每个CQA获得一致的质量。每个CQA的控制选择将在设计空间开发的同时进行评估，以了解所有可能的机会之间的功能关系(例如，项目属性、PAT、设计空间参数、工程控制、尺寸、设备等)。
API的潜在主要质量属性(potential CQAs)被定义为API的临时标准。为了确认Sakurami
l生产工序的各个单元操作设计空间，我们主要研究了一直到原料药最终分离的杂质控制， (如果需要控制物理性质的话，工艺的最后结晶过程是控制物理性质的唯一单位操作)。由于杂质会随整个生产过程变化，杂质（的行为）是原料药的一个关键质量属性。在最初的风险评估中，以下CQA策略被认为是Sakuramil合成中可能导致关键质量属性的潜在杂质来源。
- 有关物质的控制
- 手性-立体异构体的控制
- 已知的基因毒性中间体
- 金属残留
- 残留溶剂
提供了Sakuramil的整体合成（起始材料前后），以协助说明起始物料的选择论证。
图 2.3.S.2.6-1 Sakuramil 合成路线
1）-3 Sakuramil手性控制策略
CP-6的立体异构体，以及Sakuramil的立体异构体被控制在确保生产高手性纯度的水平。第一个手性中心是作为CP-2（描述为 "A"）从化工产品的 "手性池Chiral pool"中购买的，第二个手性中心（描述为 "B"）是在一个成熟的、高度立体选择性的环化反应中生成的CP-6。
对映体的讨论：因此，CP-6以及Sakuramil的立体异构体质量是通过CP-2的供应商规格（1.5％的对映体）进行控制。在工艺步骤1中引入任何水平的CP-2对映体都会导致对映体CP-9-E成为一种杂质。事实证明，在CP-6、CP-7和/或Sakuramil的下游结晶中，CP-9-E的清除到低于0.10%。为了进一步证明这种控制，在一次开发研究中，在合成的步骤A中加入了5%的CP-2对映体，并通过6个步骤的工艺，产出CP-9-E含量为0.10%的Sakuramil。
非对映体的讨论：反式异构体CP-9-D1，在理论上，可能来自两种可能性。第一种可能来自 "不允许的 "环化反应，以获得两个手性中心的反式构型（研究和文献表明这是不可能的），第二种可能来自CP-6、CP-7和/或Sakuramil的中心"B "的外消旋；所有这些在整个开发过程中都被研究过，没有观察到。第二种可能的反式异构体CP-9-D2不可能存在，因为它将由CP-2的反式异构体和不允许的环化选择性和/或外消旋作用产生，这两种情况都已被证明是不可能的。
图 2.3.S.2.6-2 手性控制：可能的对映体和非对映体
手性控制策略的分析证明：然而，为了证实上述的手性控制理论，在开发过程中，Sakuramil的所有三种立体异构体以及选定的中间体都已经制造出来，并在各中间体和Sakuramil中开发了专门用于检测它们的适当分析方法。所有合成批次的每种立体异构体的含量都低于0.10%。在Sakuramil的合成过程中，没有观察到立体化学的变化，如外消旋化。这与化学知识和文献支持相一致，即这两个中心不容易发生外消旋化，它们是稳定的。
杂质去向和清除研究表明，CP-6中1%的对映体（CP-6-E）和非对映体（CP-6-D）使得原料药含量<0.10%（低于0.05%的LOQ）。此外，在步骤1和步骤2中，即使应用苛刻条件，也没有导致手性减少的现象。
1）-4基因毒性杂质控制策略
对Sakuramil的合成进行了评估，以确定潜在的基因毒性杂质。CP-6和CP-4在Ames Assay中被测试为阳性。中间前体CP-5和CP-3（非分离的中间体）在结构活性关系数据库中表现出结构警报，具有相同的苯胺功能。然而，商业生产合成的设计是，这三种中间体和CP-6在步骤1中进行反应，以消除导致基因毒性特征的苯胺功能。这些遗传毒性杂质和中间体的具有反应特性以及形成的CP-7和CP-9（Sakuramil）具有疏水性，此外，步骤1和2的结晶对产生的未反应的苯胺和副产物有很好的清除作用，一直将Sakuramil中的这些遗传毒性杂质控制在25pm（Sakuramil的最大日剂量：60mg（=0.06g）。TTC值：1.5ug/天。 Sakuramil的遗传毒性杂质的浓度限制=TTC/最大日剂量=1.5μg/天天=25ppm ）。
图 2.3.S.2.6-3：遗传毒性中间前体和活性
032.3.S.2.6.1总结
Sakuramil的目标概况应反映出Sakuramil制剂产品的目标产品质量概况（QTPP）。API的质量属性（如溶解度、粒径分布、物理特性、多晶型和成盐），与稳健地生产具有预期安全有效的制剂有关。基于对制剂产品QTPP的理解，以及对影响制剂开发的物理、化学、生物和微生物属性的知识和理解（例如，原料药的溶解度影响剂型的选择），确定用于制剂产品的API的潜在CQAs。如果某项质量属性，如粒度或多晶型，不是关键的，在本篇中阐明了它不是关键的原因。
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