作者：约翰逊

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随着《通用技术文件CTD》在医药研发-注册中的普及和当今电子事务的发展，eCTD越来越受到全球制药行业的重视，取代纸板CTD似乎即将到来。然而，正如CTD难以发展一样，eCTD似乎是未来的必然，但要迅速取代今天的CTD绝非易事。但是，最终，与历史发展相一致的事情，最终会发生一定的替代，因此，有必要了解药物研发人员关注的发展过程和政策。PS:在过去的《浅谈：药品通用技术文件CTD的那些事(一)》中，主要介绍了国际环境和我国CTD的发展历程。本文以(1)为基础，简要总结一下CTD相关内容的eCTD。

国际环境下的eCTD~简介

电子CTD(ECTD)，即主板CTD注册文件的信息电子产品，在信息可视化、文件链接和传输速度方面与主板CTD文件注册相区别，加快申请人和审阅人之间的信息通信，确保注册文件模块的完整提交和注册资料的最新版本等。

ECTD最早起源于ICH的M2专家工作组(EWG)，该工作组于2003年10月制定并公布了药品电子提交的共同标准，并在美国FDA、欧洲EMA、日本MHLW和加拿大等地得到广泛传播。规定了申请人向药品管理局提交电子文件的目录结构和文件格式，并使用XML语言的文件类型管理整个提交和每个申报文件的元数据，以构成全面的目录并提供适当的索引。此外，还简化了申报文件的创建、审核、生命周期管理和文件存储。

美国对ECTD的FDA要求

2015年5月5日，FDA发布了第三版以电子形式提交承诺书的行业指南。当时，该指南规定，从发行之日起24个月后，所有新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)、生物证书申请(BLA)和原料药主文件(MF)必须以eCTD格式提交。商业行为临床试验新药申请(IND)的电子提交要求将在36个月后生效。根据联邦法令745A(a)，提交非商业化IND不在上述要求范围内，但FDA也接受电子申请。2017年4月，FDA发布了最新的eCTD指南，确认MF执行电子提交时间将推迟到2018年5月5日，不符合eCTD行业指南的提交将被FDA拒绝。如上所述，对于所有这些申报类型，FDA要求必须以电子方式提交，包括补充、变更和年度报告。

图1美国FDA~eCTD流程图

我国对ECTD的态度

ICH-CTD发展道路上的里程碑eCTD是符合注册申报趋势的产物，我国CTD格式申报是今后发展电子提交平台的方向和要实现的长期目标。目前，国际化注册的主流形式逐渐转变为eCTD形式申报。我国在纸扳手CTD形式的道路上逐渐稳定，但要完全与国际化注册接轨，就必须考虑引入eCTD申报。

CFDA发表的《2015年全国药品注册管理工作会议精神》中指出：“将制定统一的注册申请规范，扩大CTD形式在药品注册申报中的作用，逐步实现药品注册申请的电子提交。”

2017年，药审中心就eCTD相关内容做了大量工作，包括今年2月在北京举行eCTD项目讨论会。4月举行eCTD软件开发企业专题讨论会8月举行eCTD专题讨论会等。

ECTD格式报告标记语言

2003年，ICH MULTI-DISCIPLINARY Group 2(M2)根据CTD制定了eCTD标准。药品生产企业和R & amp规定D机构以电子方式提交给药品审评机构的标准目录结构和文件的格式要求，限制目录和文件的命名规范，并以可扩展的标记语言(XML)描述元数据核文件结构。还提供了电子提交资料的编写、查询、生命周期管理、摘要文件等方面的规范。

XML是一种简单灵活的文本格式的可扩展标记语言，起源于SGML，XML提供了一种标准化、灵活、强大的方法，用于在许多不同平台(Windows/Mac OS/Linux)和应用程序之间交换数据，XML使用Unicode字符集，几乎支持所有语言，因此，自1998年诞生以来，XML已经成为Web信息传递的首选方式。

由于eCTD申报材料的准备涉及XML Backbone的创建DTD和Stylesheet文件的管理、文件生命周期(Lifecycle)的管理以及模块5加密，故目前国际知名制药公司(如Pfizer, Merck, AZ)都是购买专业的软件来进行eCTD申报，而主流软件有CSC公司的eCTDXPress和PAREXEL公司的LIQUENT。

图2 eCTD v 4.0相关组成信息

常见的eCTD缺陷及注意事项

电子文档的编制和准备是个极其复杂和繁琐的过程。在生成定稿电子申报文件之前，注册团队除了需要对申报资料内容进行重重审核外，还需要对电子文档的系统功能进行反复检验，以确保申报内容及电子文件的书签、链接的准确性。后期的工作对注册团队要求也较高，必须具备广泛的专业知识及熟练的计算技能。

如今FDA对各厂家申报文件的审查越发的严格，出现10个微小缺陷及1个重大缺陷，即拒绝接收申报文件，例如批记录或图谱中出现未翻译的中文即有可能被FDA认为是重大缺陷而退审，不但从经济上造成企业的重大损失，也从时间上耽误了上市的有利时机。故了解当前eCTD常见缺陷及问题便很有必要。

当前，常见的eCTD缺陷包括如下：1)文件中带有未翻译的中文；2)图片、图谱不清晰；3)PDF书签(a.未对超过5页的PDF编制书签/b.书签不够详细/c.书签的名称不准确)；4)交叉索引及超级链接(a.未编制索引或链接/b.索引或链接失效或无效/c.文件目录无链接/d.链接未标示成蓝色字体)。

小结

相信经常参与申报工作的同仁会有较多体会，无论是药品注册相关的CTD，还是一些纵向基金的申请，文本的完善就已经让人非常消耗脑细胞了，再加上一些不完善的网络系统(有时候一个逗号的错误输入都会导致“卡壳”)，就更加崩溃了。故对于eCTD，笔者的感觉是，大多数国内药品研发单位及相关工作人员，当前还不需要过多的深入研究，毕竟其还未彻底完善，离大范围的实施也还比较遥远...不过，笔者承认，药品注册相关eCTD的普及，终究会是一种必然，故简单的了解下，还是很有必要的。