作者：Ms.Modern

前言

本指南适用于在美国发布的控制补丁程序开发过程，其中包含一些测试项目和一些开发过程，这些测试项目可以根据实际项目情况选择性地工作。开发过程或阶段也可以根据实际情况进行调整。有些地区可根据本指南酌情修订。

本指南主要分为处方前研究、处方研究、工艺研究、原料药购买、溶解、IVIVC成立、试点研究、主要批次研究、BE研究、事先提交审计、ANDA申报、验证批次研究、商业批次预先验证(因为大的变化)。

处方前研究

文献检索

药典：USP、BP、EP、Vidal、马丁代尔药典、马克、弗洛里、比达尔

FDA:FDA批准的这种药品的免费批准信息。

数据库网站：从文章文献中提取的检查方法、溶解、合成工艺途径、相关物质、药代动力学、药效动力学信息等。

FDA CDER:发布的溶解方法

专利：FDA orangebook

原料药的来源及评价

资料来源：美国、Eur、亚洲等国际供应商审查供应商的产品目录。对于潜在供应商，要求样品、COA和产品质量标准。

评价：综合评价至少两个潜在供应商的产品，包括DMF的有效性、是否符合USP标准、杂质谱分析和稳定性分析、潜在的多晶/溶剂结晶型、物理性质的承诺、不侵犯专利的声明。

检查：RD分析实验室将进行以下检查：一、药典各项检查项目(如药典收集)；二、药典论坛(如果有)；三、内部控制方法(以制造商为基础)；四、供应商提供的测试方法和质量标准

处方研究

三非帝

购买和研究至少3个不同批次的比较制剂，如果比较制剂有多个包装规格，则必须同时购买最大包装规格和最小包装规格。基准制剂到达后，进行了以下研究。

原料药的研究

原料药供应商确认后，对购买的原料药进行物理检查和化学检查。主要有：

辅料

对于控制释放碎片，可以选择控制释放的辅助材料和不控制释放的辅助材料作为预测模型的工具。同时，要通过兼容性研究，评估配方在配方中使用的可能性。

溶解参数也要确定，如与样品点相对应的理论溶出量。在处方研究过程中，可以检测多条溶出曲线，作为最佳处方对的依据，最终确定处方和工艺。

炮灰

整个包装材料系统包括：

包装材料成分(如HDPE、PVC等)

制造商和厂商(不一定相同)

衬垫和密封盖制造商

棉花和干燥剂(规格、数量等)

所有元件制造商对DMF编号

规定的可信数据库证书，查看DMF文档

工艺研究

流程评估

湿粒、干粒、直接混合工艺等：

湿颗粒(水溶液或非水溶液、高剪切或低剪切、FBD颗粒)

干混，干法颗粒

混合顺序确定

是否需要预先混合(制作锅)

流体加入方法(喷射速度)

颗粒时间

确定扭转终点值

干燥参数的确定

确定LOD允许范围

LOD检测温度

粒子物理参数检测：

流动性、密度(堆密度振动密度)、粒度分布PSD、可压缩性评价(Carr指数)

浮雕物理参数：

碎片重量、硬度、碎片厚度、脆性、崩塌时间限制、溶解

分析评价

片剂/胶囊剂的分析检验：1。参照溶解、USP介质和原研究药中使用的介质，进行多种洗脱介质检查。2.参考USP检测含量均匀性或单位剂量均匀性

溶解验证：溶解方法的验证、具有分离力溶解方法的所有参数(如介质、体积、pH、转速等)都必须在流程参数优化和流程验证之前完成。还有设置溶解方法的参数，通过适当的调整，可以设置水平A或水平B的IVIVC。

其他：其他分析(如含量)也必须在流程验证之前完成。

工艺优化

优化造粒工艺：

粒子参数影响

干燥、混合、压片：

• 流化床干燥温度和重点LOD的控制；最佳颗粒的属性(如流动性、粘冲性)

• 混合时间

• 润滑剂加入方式(一步加or多步加)

• 单位剂量VS含量均匀度(如不相同)

• 片子硬度堆溶出等的影响，可接受的硬度范围

• 稳定性评估

放大批与注册批

大部分产品由实验室转移至工厂生产会有放大效应(副作用)，因此，需斤中试放大研究。中试放大批完成后应有放大批报告，这也是药物研发的一部分内容。

注册批应在与商业化批次所用设备相同原理的设备上完成，处方、生产过程及控制参数均应由操作员工和QA审核。同时附上签名。

BE研究

采用注册批样品进行餐前餐后的人体试验，具体可参见FDA发布的产品BE研究方案。若产品有多个规格，一般选取最大规格进行BE研究即可，其余规格若符合豁免要求，可进行BE豁免(参见案例分析EMA与FDA在豁免规格上的要求差异：处方组成)。

申报资料递交

审核所有支持研发报告的数据，并审核工厂与实验室中涉及本产品的所有文档资料。回顾SOP系统、cGMP，并根据需要进行更新。完成工艺验证批(process validation protocol)的方案并签名。如果可能，建立IVIVC，最好是水平A。

若内部完成全面的审核，则可提交ANDA申报资料。

工艺验证

工艺验证批应是连续三批的市售批，并有相应的方案。完成后，完成一份关于工艺验证的研究报告，并指出与注册批相同的地方和不同的地方，如使用到的设备。