作者：毫秒. Modern

根据ANDA申报常见缺陷第2部分系列概述，辅助材料一般存在以下三个问题：

最终处方的组成和各组的比例(%)是多少？各种辅料的处方功能是什么？

各辅料是否超过IIG (FDA非活性成分数据库，inactive ingredients database)中相应的剂型和服用方式的最大限度？

处方中RLD和其他内容是否存在潜在的治疗对等问题？

产品配置信息

申报材料中的产品信息通常以表格形式出现在2.3.P.1和3.2.P.1部分，通常需要列出每种成分的单位剂量(mg/颗粒或mg/片)和每种成分的处方百分比(如w/w%)，如下图1所示。

图1:处方组件列表实例(FDA QbD)

这一块的缺陷一般比较少，如果有缺陷，一般不会在表中列出处方中每组的百分比。有些赋形剂可以单独发挥多种功能，但具体放在处方上，由于其比例不同，可以发挥某种功能。在处方中列出每个组组成部分的百分比也有助于评估组比率更改对结果的影响。另一方面，如果同时申报多个规格，则每个组件的百分比可用于其他规格的BE豁免(有关详情，请参阅案例分析EMA和FDA的豁免规格要求差异：处方组成)。另外，还要参考各成分符合什么标准。

ANDA申请人必须为申报的每种规格产品编制一份清单，清单应包括：

各组的分量；

各辅料的功能、等级：微晶纤维素Avicel PH101

各成品的执行标准：USP、NF、FCC(食品化学法)等。

各成分的起始来源：来自动物或植物。

清单清单应包括工艺生产过程中使用的所有材料，还应包括生产过程中最终去除的成分(如纯净水、乙醇、氮等)。所有组件都必须提供实施标准和COA。

FDA相关缺陷：

the component and composition table for your drug product is incomplete . please revise your components and composition table to include percent W of

大意：处方成分列表不完整。请按处方中的百分比列出各规格产品的成分信息，并修改表格。

多工序阶段药物

许多产品的生产由湿法制粒子、干燥、混合、压制、涂层等多个工序步骤的组合组成，每个步骤相对独立，因此FDA建议对具有多个工序步骤的产品，根据处方列表中的特定“中间体”区分处方组成(例如处方中的外部粒子)。

图2:处方列表示例

过量投料

部分企业为了延长制剂产品的保质期，对活性成分API采取了过度投料的方式。对于采用过量投料的制造商，应在申报资料中明确其行为，并做出合理解释，如果因生产工艺需要过度投入，则应在3.2.P.3部分详细讨论。FDA认为，除非ANDA申请人能够证明RLD有过度投送行为，否则任何其他理由都不是ANDA申请人可以过度投送的理由。仿制药申请人需要证明可以结合RLD进行过量投料，可以通过比较RLD和自研产品的整体货架含量水平和杂质/分解产物水平进行论证。

ICH Q8 (R2)也提到in general，use of an overage of a drug substance to compensate for degradation during

用以补偿药品在生产期间或有效期内的降解、或是试图延长产品货架期而采取过量投料的行为，是不被鼓励的。

FDA相关缺陷：

Please justify the overage in your formulation by demonstration of similar or higher overage in the Reference Listed Drug (RLD). We recommend a comparison with multiple lots of RLD to justify the proposed overage

大意：请通过证明你的投料量是与RLD相似的或RLD是更高水平的过量投料，以此说明你的处方过量投料的合理性。建议对比多个RLD批次来阐明。

原辅料相容性

原辅料相容性研究是FDA、ICH指导原则中所要求进行的研究内容，一般在制剂研发开始阶段即要展开进行。需注意的是，这里的辅料不仅仅指终产品的辅料，还包括生产过程中用到的辅料，如活性炭、水等。原辅料相容性的意义在于选择能够赋予原料以良好生物利用效果和可生产性的辅料，同时又不影响原料的稳定性。因此，FDA认为，研究API与辅料之间的相容性并了解对最终产品质量产生影响的关键物料属性是非常重要的。

很多ANDA申请者认为，我选用的辅料都是这个剂型中常用的辅料，并且我所有的执行批样品的稳定性数据都是可接受的，因此，我选的这个辅料在我这个产品中是可行的。那么，以常用得不能再常用的辅料之一“乳糖”为例，当乳糖碰上API分子结构中含有伯胺(一级胺)或肿胺(二级胺)时，则会发生著名的美拉德反应而生产有害的Amadori产物，严重影响药物的稳定性和质量问题。另外，如果辅料中含有多羟基化合物(如甘油)，而API结构中如含有自由的羧基结构，则两者在一起可能会生成酯。

通过证明自研处方组成成分与RLD是一样或相似的而借此想省略原辅料相容性的考察，也是不合理的，这种思想操作也会产生缺陷。众所周知，辅料级别的不同、供应商的不同，辅料中杂质水平和残留溶剂水平也会有千差万别，如滑石粉中重金属含量、交联PVP中过氧化物残留量等，有时一些微量级别的差异对产品稳定性却能产生很大的影响。对制剂产品质量存在威胁的辅料杂质或残留溶剂，FDA鼓励ANDA申请者对其进行鉴定或研究。还有的申请者认为，API与辅料的混合物没有显著(或任何)的物理形状的改变，即可证明辅料在该处方中的可行性。但FDA认为，不论是通过检测终产品还是通过观察物理性质是否发生改变，都不足以支持原料药与辅料之间的兼容性。

FDA相关缺陷：

①Due to the presence of carboxyl groups in the API there is a potential of interaction with the glycerin in the formulation. Please demonstrate that the proposed analytical methods are suitable to identify and quantify any ester product that may beformed.

大意：API结构中含有羧基官能团，可能与处方中的甘油发生作用生成酯。请证明你的分析方法能对任何潜在反应产物酯类进行定性并定量分析。

②It is reported in literature that lactose reacts with primary amines to form adduct “Amadori” complexes (Maillard Reaction) under pharmaceutical manufacturing processes conditions as well as during product shelf life. Your pharmaceutical development report has not addressed this topic though your API is an amine and lactose is the major excipient. Please provide information regarding any pharmaceutical development studies performed to rule out the formation of complex between API and lactose and to justify the use of lactose in this formulation.

大意：文献报道称，乳糖能与一级胺(伯胺)发生美拉德反应产生Amadori产物，这个反应过程既能在药物生产过程中产生，也能在整个药物存储周期中发生。你的API属于胺类，且乳糖是主要辅料，但是你的药物研究报告中并未有相关内容的分析。为此，请提供能排除这种Amadori产物形成的信息，以此证明处方中选用乳糖的合理性。

辅料成分的安全性：以Fe为例

根据21 CFR 314.94相关描述，申请者应对各辅料进行识别和鉴定，以证明它们不会对安全性产生影响。药物研发过程中，既会使用到单方辅料，也会使用到复方辅料，如常用的包衣材料欧巴代。对于复方辅料，申请者可向FDA提交复方辅料的成分证明，如果涉及辅料供应商机密问题，则可提交辅料的DMF文号或由辅料供应商直接向FDA提交相关材料证明。

以包衣材料中的氧化铁为例，FDA鼓励申请者从质量和安全的角度对其进行详细全面的研究。ANDA申请者应当标明其产品符合21 CFR 73.1200中对铁元素的要求：每日暴露量不得超过5mg。FDA鼓励申请者根据处方用量及日服用量，提交一个详细的Fe每日摄入量的计算。另外，CFR还有一些关于对氧化铁的质量要求，如杂质标准。

FDA相关缺陷：

Please provide a calculation to demonstrate that the amount of elemental iron complies with recommendations in 21 CFR 73.1200 based on maximum daily dose of theproposed product.

大意：请根据你的产品最大日服用量，计算并证明每日Fe的摄入量符合21 CFR 73.1200中的要求。

其它

• 动物来源的辅料(如乳糖)应提供不含BSE/TSE和原产国的申明；

• 对于既可取材于动物也可取材于植物的辅料，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸，如果更换其来源(如动物改为植物、或植物改为动物)，那么申请者应考虑转换后产品的生产性影响，仅仅是提交每个辅料级别的COA通常是不够的；

• 辅料的复验期也是容易忽略的一点，复验期的提供是为了确保对支持微生物生长的辅料经常要进行测试，最好是一年一次；

• 若USP-NF有更新内容，申请者应对其进行关注，以确保辅料符合最新药典标准；

• 辅料级别使用不正确：如辅料供应商的COA中明确表明该级别不适用于注射剂，但申请者仍将其用于自己的注射剂产品中。为此，申请者需提供合理的理由；

• 某辅料的杂质限度内控标准高于辅料供应商的可接受标准，申请者也应予以说明理由。

FDA相关缺陷：

①Please provide the retest date of the excipients with the assurance any ingredients which are prone to microbial growth are tested annually；

大意：请提供辅料的复验期，以确保所有易长微生物的辅料能每年被检验一次；

②Please update your specification for (excipient name) to meet the current USP / NF monograph requirements；

大意：请更新你的XX(某辅料)标准，使之符合最新的USP/NF要求；