徒手六月徒手
BE实验不是小菜一碟，而是需要投入人力、物力、时间和金钱的坚硬骨骼，未来两年内资源争夺将越来越激烈。在有关生死存亡的仿制药一致性评价中，如何开展BE前期实验？如何连接BE资源？讨论了同意论坛第五十四届活动。
嘉宾
中南大学药学院教授郑泽能。
光州博基制药生物技术有限公司董事长王廷春
深圳新立泰药业股份有限公司副总经理安杰
光州裕市制药技术有限公司总经理张春红
徐崇源南方医院国家药物临床试验机构办公室主任
BE预测试设计、开发和评估。
BE前期实验与正式的BE实验不同，不是判断等价性，而是像体外溶解参数一样，目的是为等效性提供稳定的依据。
前期实验设计需要掌握其核心内容吗？
BE预实验的设计不一定是按照正式BE实验设计的，在吸收过程中可以使用尽可能多的采样点，准确分析吸收动力学，优化内控体外溶解方法，支持制剂优化。
表1实验前设计要点
类别详细说明目的吸收动力学比较不限于生物特征预实验数量综合考虑，综合考虑设计标准实验时间(饭前或饭后)更困难的情况下，设计标准周期第三周期实验设计(TRR/RTR)的目的是计算对个别体内变异的回答的提问实验制能否与比较制生物相同？官方BE测试样本大小，如何设计？如果不等价，制剂吸收动力学有什么区别？如何改进制剂工艺？在哪里做BE事前实验？
根据研究结果目的选择性地进行临床试验，如果研究目的是未登记的申报，则尽可能少地消耗临床试验机构资源。任何实验都需要PI分析数据和分析对后BE实验的影响的能力。这不仅限于平等的判断。
表2与BE相关的测试位置
研究结果表明：大象位置参考注册申报(如Pilot trial)临床试验机构应申报，符合GCP要求并具有非注册申报经验的科学机构应参照GCP要求分析测试规范实验室开发方法，用于官方BE，并接受经费节省BE前期试验评价。
以参考制剂体内溶出曲线为标准，构建不同的溶出方法，建立与体内高度相关的体外溶出方法，对实验制剂进行评价，用体外方法预测体内。这个方法作为企业，有更多的方法进行仿制药一致性评价内部控制，如果你的曲线满意，就能更好地恢复体内的实际情况。
图1体外和体外高度相关体外溶出法评价试验的准备
由于样本量之间的差异，EBE的目的不是对等的，而是判断药物和山药之间可能的对等关系。如何根据词典BE实验判断是否有同等可能性？有两个标准。第一个标准是相关参数的平均值是否在95-105之间。第二个标准是实验制和参比制的个人实验变异。如果是普通制剂，可能需要几名患者；如果是高突变药，则需要成为20多例患者，才有意义。
词典BE对样品有什么要求？
规范越好，最好满足GCP要求。第一，确认处方上没有无毒的辅助材料，符合伦理要求。第二，试剂质量标准、微生物检验都要符合要求。最后，如果不强迫大样品，中期样品可以满足要求。
基准制剂的不一致
BE实验比临床实验的标准更高。因为临床试验多次给药，BE试验一次给药。多次用药通过药物的累积效果吸收的差异较小。所以即使药物BE不一致也能理解。BE实验可能不是完美的方法，但目前是比较科学可行的方法。
/p>当出现两批次的参比制剂不一致的情况，虽然原研药不要轻易挑战，但从科学的角度，由于BE试验曲线是80%-125%，已经是比较大的范围了，依旧用做参比制剂是不合适的。
BE试验资源的配置
BE试验不是一碟小菜，是需要投入人力、物力、时间、金钱的硬骨头，在接下来的两年内，资源的争夺将日益白热化。
临床试验机构
我国目前有478家临床试验机构，有133家机构和BE项目有关系。当前机构做BE的积极性不高，2016年上半年因为自查核查，医药企业还没有完全把注意力放在BE上，经过下半年的积淀，2017年将会对机构的争夺展开一场厮杀。虽然药监部门在整合BE资源，动员机构临床试验机构做BE，这能够缓解BE资源的短缺，但仅仅这样，速度还是比较慢，BE试验塞车的现象还会持续。
新版GCP放开了临床试验的资质认证。药品注册的试验一定要GCP机构做，但新版GCP对GCP机构不再认证了，不过会要求更高，体系建设更加完善，可以通过第三方认证来进行评估，所以，BE试验不可能会放到二甲医院去做。仿制药的现状就是当时放得太开，BE试验放开是另外一种灾难。
价格
给药采血每个病人2-6万，目前的价格与地区、药品的半衰期、风险有关。但未来的趋势是不断上涨，这是不可避免的。完成一个药物的一致性评价的费用是300-900万，所以一致性评价和仿制药开发的研发投入还是比较大的，需要准备好钱和时间。
人员
BE试验跟过去十年相比，发生很大改变，当前的BE试验包括研究者、机构、CRO、SMO、数据管理方、检测机构、受试者招募等多方角色。开展BE试验，需要一个真正的项目经理，了解药学部分，明白检测分析方法，审核试验质量，整合项目资源。
受试者招募
受试者素质越高，试验质量越有保证。一部分医院请招募公司招受试者；另一部分医院自己来解决，企业帮忙做宣传。这两种方式都可以，但第二种方式容易招到职业的试药者。