ANDA申报注册费后，FDA一直在努力提高自己的生产力。根据过去几年的经验，已经商定了ANDA的批准流程和期限。FDA不想把自己有限的审查资源反复用于实质性审查以外的交流，所以在2016年有了ANDA RTR指南。)RTR基本上发生在第一阶段，即ANDA提交后60天。
但是最近3年ANDA RTR的发生率仍在10% ~ 30%之间，呈现出逐年下降的趋势，FDA的沟通将有效。
FDA还总结了RTR的主要原因。其中前五名的原因如下。
为了更好地降低RTR发生率，FDA于2017年10月发表了涵盖企业常见问题的ANDA RTR问答。希望通过对该问答文件的翻译和简要评论，能给国内举报ANDA的企业带来启发。
q
01
本指南和RTR标准指南适用于哪些种类的仿制药申请？
a
1
ANDA首次提交、PAS、包括新规范(不需要调整新的整体ANDA制剂配方)、上市产品重新启动终止、所有临床应用证的处方药-OTC产品。
q
2
申请人在文件审查过程中有机会改正自己的错误吗？
a
2
指南本身概述了FDA在审查过程中遇到的可能引发各种RTR的主要和次要问题。
FDA 7日利用自然一中信息要求书(IR)给申请人修改小问题的机会，最初申请日期将被保留。
如果缺少相关信息，缺少这些信息可能会导致RTR决定。特别是，即使这些主要缺陷可能很快得到纠正，最初的申请日期也可能无法维持。
q
3
申请人在申报过程中收到了有缺陷的IR，IR要求答复7天。如果申请人不能在7天内回复，会怎么样？
a
3
FDA将向申请人发送ANDA的RTR。
对IR的回复必须完整，并且必须与eCTD的格式一致。否则，将发生RTR。
q
04
申请人收到RTR后回答了几个缺陷？这些答复可以重新申报吗？
a
4
不是的。FDA不接受对RTR的不完整答复。
申请人收到RTR后，可以重新申报修改RTR中指定的主要和次要缺陷信函的新ANDA，也可以放弃申报。如果申请人没有回应，FDA默认为一年后申请人放弃申请。
如果申请人提交的答复不完整或不符合FDA要求，FDA将再次发送RTR。
q
5
申请人收到RTR，申请人重新提交ANDA并回复RTR，但申请人又收到了新的RTR，为什么FDA要重新申报并提交RTR？
a
5
出于多种原因，FDA建议重新申报RTR，包括对以前RTR的响应不全面，或不符合提交时有效的最新相关指导要求(如最新RTR指南或最新产品相关生物特征研究指南)。
q
6
如果申请人收到RTR并要求回复RTR，FDA是否会帮助申请人回应这些缺陷？
a
6
FDA没有提供特别的指导，指导申请人如何回应RTR缺陷。如果您对RTR内容本身有疑问，可以通过指定的邮件进行沟通。如果对开发仿制药有疑问(例如Q1/Q2问题)，建议提交CC和FDA，通过genericdrugs@进行交流。
如果电子提交文件有问题，可以通过电子邮件发送到esub@获得帮助。
q
7
申请人对RTR决定提出异议的时间有多长？
a
7
FDA认为7日自然日对申请人进行辩论就足够了，FDA这样的规定也足够了。
是确保申请可以准时完成审核, 并有充足的时间进行现场检查。Q
08
如果申请人对于RTR决定提出申辩要求，那么申请人在重新递交ANDA时, 是否需要在递交申辩的同时, 递交对RTR缺陷的回复吗？
A
8
申请人可以选择要求复议或是进行重新申报。申请人要求复议的情况下，没有额外交钱，所以一直会处于RTR状态，也不会有技术审核。
如果申请人打算在要求复议的过程中重新申报ANDA的，申请人必须重新递交文件且重新缴费。这样会启动FDA对新递交文件的审核。申请人必须在首页注明新递交文件和复议文件的关联性。
为了方便审核，可以递交所有和复议相关的资料和所有RTR中列出的缺陷的回复资料。但是FDA在审核复议资料期间，ANDA会处于RTR状态且不会有技术审核发生。FDA会告知申请人复议的决定时间。
Q
9
FDA会接受在filing review阶段被ANDA申请人主动递交的增补文件来弥补自己发现的缺陷吗
A
9
在ANDA搁置状态下(例如在filing review期间)，FDA会要求申请人递交和专利相关amendment。除此以外，FDA不会审核任何申请人的主动增补文件，除非是关于联系人信息或所有权信息变更导致的增补。
Q
10
How does the GDUFA Amendment Tier structure impact the filing review？
A
10
和GDUFA I相关的Amendment Tier 程序通常不会影响文件审核，只要相关的微小缺陷在7个自然日内被回复，ANDA的审核不会受到任何影响。
和GDUFAII相关的增补类型和审核目标仅仅适用于已经被接受待审核的文件。
Q
11
如果RTR的主要缺陷是因为拼写错误造成的，在申请人指出错误并提供正确的版本后FDA会撤销其RTR决定吗？
A
11
不会！
这样的错误只能被认为是申请人自己的质量控制能力有限带来的错误。比如FDA明确规定了日期的表达方式是月/日/年或年/月/日格式，如果因为这样的打字错误使得递交的稳定性数据被FDA认为不到180天，FDA就会发出RTR。
Q
12
对于没有包含和法规当局要求一致的专利证明的ANDA，FDA会开具RTR吗？
A
12
FDA会归类为微小缺陷，并要求申请人按照FD&C法案 第505(j)(2)(A)(vii)和(viii)章节 和21CFR314.94 (a)(12) 和21 CFR 314.96(d)的要求做补充。
Q
13
对于申请资料中有部分文档不是英语又没有提供英文翻译的情况，FDA会开具RTR吗？
A
13
FDA会将相关部分的内容先开具IR通知，如果还是没有办法提供英文翻译就会导致RTR。注意翻译的时候是全文档翻译（包括抬头和题目），翻译的字体建议12号以方便阅读。
Q
14
如果ANDA联系人出差了，那么申请人如何接收到FDA发出的审核缺陷信？
A
14
FDA会通过安全邮件和ANDA联系人进行交流，一旦发出邮件且确保对方收到后，ANDA申请人有7个自然日进行回复，如果FDA收到自动回信说联系人出差了，FDA也不会和任何没有体现在356h表上的其他人联系。FDA建议申请人在联系人出差的时候也确保有人每天检查邮件。
Q
15
申请人参引的DMF在递交ANDA的时候还没有被列在“Available for Reference List”中，FDA会给ANDA申报人RTR吗？
A
15
只有当DMF没有被认为是Available for Reference时（交费），FDA会给ANDA申报者发RTR。
可以参引的DMF可以查看：
Q
16
FDA会在filing review阶段审核ANDA申请人参引的第四类DMF（配方中调味剂、着色剂、印油）的相关信息吗？
A
16
是的, ANDA申请人需要有相关的授权信。
在信中需要明确注明DMF的申报时间和参考的DMF的页码(如果是纸质版或者混合版递交)，或者注明DMF的申报时间和eCTD序列号(如果是电子版递交)。
缺少相关信息的话,FDA会要求申请人进行补充，申请者也可以让供应商或者DMFholder直接把所需信息递交给FDA。一样必须在7天内补充，否则会导致RTR。
Q
17
FDA会审核ANDA申请人参引的第四类辅料DMF, 来判断其药理/毒理数据适合用于申请的药品吗？
A
17
是的，ANDA申请人需要有相关的授权信。
在信中需要明确注明DMF的申报时间和参考的DMF的页码（如果是纸质版或者混合版递交），或者注明DMF的申报时间和eCTD序列号（如果是电子版递交）。
缺少相关信息的话,FDA会要求申请人进行补充，申请者也可以让供应商或者DMFholder直接把所需信息递交给FDA。一样必须在7天内补充，否则会导致RTR。
Q
18
ANDA申请人没有使用两个API批号来生产其每个剂量的三批制剂产品，会被FDA开具RTR吗？
A
18
是的，这会被认为是关键缺陷，直接开具RTR.
Q
19
如果申请人不能提供某些稳定性数据来支持最差的情况，FDA会开具ANDA RTR吗？
A
19
是的，申请人如果递交的稳定性数据不足,FDA会开具RTR。
具体规定可以参考FDA ANDA稳定性指南以及问答.
Q
20
如果ANDA的包装和已经批准的RLD的使用条件包装不一致会导致FDA的RTR吗？
A
20
是的，如果不一致会导致RTR。例如，如果RLD是14天疗程，按照一定的间隔服药，是14粒装的，那么ANDA也必须和RLD的包装规格一致。
Q
21
指南说到如果ANDA中没有涵盖批记录就会导致RTR。如果不涉及放大，申请人也需要递交空白的商业批记录吗？
A
21
是的，无论是否放大，商业批次的空白批记录都应该递交。按照21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(b)要求，除了递交执行批记录外，也需要递交商业化批记录。
Q
22
申请人参引之前其他ANDA递交的批记录会导致FDA开具RTR吗？
A
22
是的，FDA会对这样的情况开具RTR。对于申请人递交的相同API的情况，FDA期望看到的是每份独立的申请拥有独立的支持数据。
Q
23
对于属于硬明胶胶囊OTC产品应该使用防止串改技术包装的产品, 而没有采用这类技术的，FDA会开具RTR吗？
A23
是的，因为这违反了21 CFR 211.132的规定，法规明确规定了零售用硬明胶胶囊OTC制剂产品必须使用防串改技术进行密封。
Q
24
半处方药（Partial Rx-to-OTC switch)ANDA中参引的数据是申请人已经批准的处方药数据会导致FDA的RTR吗？
A
24
一般而言允许半处方药引用处方药ANDA的数据，因为其应用范围相对非处方药小。但是，非处方药RLD和处方药RLD有不同配方的话，申请者可能需要重新做新批次和提供BE数据。
就这个话题，申请人也可以递交书面咨询（CC）给FDA咨询相关事宜来避免RTR。
Q
25
申请人参考辅料数据库（IID Inactive Ingredient Database)的一般性原则而没有对辅料的级别进行合理化解释，FDA会因为缺乏合理化解释开具RTR吗？
A25
FDA会对有不同级别的辅料, 而在申报资料中没有明确使用级别, 并做合理化解释的ANDA开具RTR。因为FDA认为没有明确或合理化解释辅料级别的行为, 会导致FDA无法正确的评估产品的安全性。申请人可以在开发阶段, 给FDA发出书面咨询书（CC）来讨论采用某种级别的辅料的理由。
Q
26
无法提供一个特殊给药途径中使用的IID reference，或者提供一个不同给药途径的IID reference，FDA会开具RTR吗？
A26
FDA会对这类缺陷定义为微小缺陷，要求申请人提供补充验证资料，对于无法确认使用级别的又没有合理化解释的情况FDA会开具RTR。
仿制药企业使用的辅料必须是FDA之前批准的产品中使用过的且剂量低于已批准剂量，且给药途径必须一致。申请人可以使用IID数据库、和OGD的书面咨询资料、公开文献以及其他类似的科学文献来证明辅料的安全性，相关文献要在ANDA中递交。
Q
27
ANDA submissions-Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits 指南提到如果对于某些限度以上的杂质没有合理化解释会导致RTR。在形式审核中FDA如何去判断申请人的解释是否合理而充分？
A
27
在形式审核时，FDA会判断ANDA 1) 提出的API和制剂产品的已知杂质限度是否在定量限以上；2）提出的任何未知杂质是否在检测限以上。如果申请人递交了这些限度的合理化解释，就不会导致RTR，其科学性在技术审核中进一步仔细审核。但是如果没有递交其限度的合理化解释，那么FDA会开具RTR
Q
28
刻痕片的半片溶出数据对比数据一般放在ANDA的哪个章节？
A
28
FDA建议放在Module 2.7章节。没有按照推荐的半片溶出率实验方法进行实验或是没有放到Module 2.7章节都会导致主要缺陷而收到RTR。
Q
29
ANDA中申明计分系统是非功能性的, 会导致FDA开具RTR吗？
A
30
仿制药的计分设置方式必须和RLD产品一致。ANDA申请人必须对比仿制药和RLD的计分系统。
Q
30
ANDA偏离了FDA推荐的产品相关指南（或BE指南）会导致FDA开具RTR吗？
A
30
对于任何未采用FDA推荐的产品相关指南/BE指南，又没有进行合理化解释的ANDA，FDA都会开具RTR。
Q
31
ANDA不包含推荐的数据, 或未采纳产品相关指南建议, 会导致FDA开具RTR吗？
A
31
FDA认为未采用产品相关指南建议提供数据和定义文件为轻微缺陷。特殊情况下，产品相关指南会要求进行提供额外的数据或信息来支持研究，这些额外的信息或数据没有提供会被认为是重大缺陷。申请人要采用替代方法的可以提前和OGD进行沟通咨询，相关方法的合理化解释要在ANDA的Module 2.7章节递交。
Q
32
申请人的长期稳定性数据（LTSS）放在那个部分？这部分缺失是否会导致FDA开具RTR？
A
32
LTSS封面和数据汇总可以在BE总结表10中说明，具体的数据和报告可以放在Module 5.3.1.4章节中。在Module 5.3.1.4章节有数据的情况下，总结表10中没有汇总数据就是微小缺陷，反之亦然。两个地方都没有就会导致FDA开具RTR了。
Q
33
参引之前递交的其他ANDA的BE数据是否会导致本ANDA的RTR？
A
33
不会，只要那个被参引的ANDA已经被接受进行审核了就可以。不过FDA建议至少在本ANDA 中一份BE总结表。
Q
34
申请人可以在ANDA中为其他研究提供汇总表？
A
34
这取决于是哪项研究，申请人在申请文件中最好都提供合适的数据汇总表。FDA的官网也为大家提供了一些表格模板以方便这些数据的递交和审核。一般来说，汇总数据表的缺失仅仅会导致微小缺陷。但是Module 2中表格和Module 5划线数据表格缺失会导致RTR。
Q
35
对于体内BE或临床数据报告在Module 5递交的报告需要符合什么格式要求？缺少这些报告属于关键或是微小缺陷？
A
35
临床研究报告的格式一般按照ICH E3的格式进行编纂，缺少这些报告中的任何一份都会被认为是微小缺陷。
来源：药物一致性评价