在雅穆克之战发生前不久，坐拥地中海东部与西亚大片领土的拜占庭帝国刚刚经历了一次生死之劫。巴尔干已遭受斯拉夫人的多年入侵，与萨珊波斯的长期战争形势不利，加之内乱频仍、国库虚空，拜占庭帝国已经到了最危险的时刻。
此时的波斯人已经夺取拜占庭在西亚地区的绝大多数领土，兵锋直指海对岸的首都君士坦丁堡。然而屋漏偏逢连夜雨的是来自北方的游牧民族阿瓦尔人，又应萨珊波斯之请从西北进攻拜占庭。希拉克略向波斯国王库思老二世的议和请求也被后者拒绝，这似乎预示着拜占庭气数已尽。
然而，希拉克略皇帝只做了三件小事便彻底扭转乾坤：
他首先凭借海军切断了波斯人与阿瓦尔人的联系。
其次，他与保加利亚人结盟，让保加利亚人攻击阿瓦尔人本土、迫使阿瓦尔人撤军。
最为关键的是，希拉克略发挥杰出的军事政治才能。他不仅在战场上数次击败敌军，还建立了与突厥人的同盟，使拜占庭转守为攻。
很快，转入反攻的拜占庭军队便在希拉克略的亲自率领下，攻克数座波斯重镇。这位皇帝沿着当年亚历山大大帝东征的步伐，先是在伊苏斯的古战场击溃了波斯大军，接着又在亚述平原取得尼尼微之战的大捷。随后萨珊爆发宫廷政变，曾不可一世的库思老二世身陷囹圄，波斯新王则与希拉克略签订和约、归还了此前占领的所有拜占庭领土。就这样，希拉克略成功地令拜占庭重获新生。
让所有人都没有注意到的是，当622年希拉克略转入对萨珊波斯的反攻时，当时还默默无闻的穆罕穆德正从麦加出逃、前往麦地那寻求庇护。对此一无所知的希拉克略万万没想到，穆罕穆德的后继者们将从他手中夺走大片土地、以及拜占庭在西亚的霸主地位。
在拜占庭收复失地的同时，穆罕默德正高举伊斯兰教的大旗将半岛上分散的阿拉伯部落统一起来。到穆罕穆德632年逝世时，阿拉伯人已经建立了囊括整个阿拉伯半岛的统一穆斯林国家。
阿拉伯人对他们的两大强邻——萨珊波斯和拜占庭的了解程度要远远高于两大帝国对他们的了解。半岛北部的阿拉伯部落长期作为雇佣兵参与波斯和拜占庭之间的战争，十分熟悉他们雇主的战略战术，这种宝贵的经验也为他们日后在西亚的扩张奠定了基础。
此外，阿拉伯各部落也效仿拜占庭或萨珊的方式进行统治，基督教也在阿拉伯人间广泛传播。但无论是萨珊波斯还是拜占庭，对新兴的阿拉伯国家却都一无所知。拜占庭人仍然将这些阿拉伯人视为蛮族。他们也并未将伊斯兰教视作一个全新的宗教，仅仅把它视作某个异端教派。因此，拜占庭也一直将防御重点放在叙利亚北部、对抗他们的宿敌萨珊波斯，对南方的阿拉伯人毫无防备。这也为战争的失败埋下伏笔。
很快，拜占庭防线的漏洞被第二任哈里发欧麦尔所察觉。于是，阿拉伯人趁虚而入，连克叙利亚数座重镇。不巧的是，当时年满六十的希拉克略已身患重病、无法亲临战阵，但他很快开始调兵遣将、准备反击。
公元636年初，希拉克略命皇弟提奥多里和亚美尼亚将领瓦汉率约5万大军进入叙利亚。阿拉伯世界的军神，名将哈立德闻讯后，为避免人数劣势且分散的阿拉伯军队被各个击破，他决定放弃已占领的叙利亚重镇南撤、与其他阿拉伯将领会合，并派出游击队沿途袭扰拜占庭大军，待全军会合后再与拜占庭军进行决战。
公元636年8月15日，两军在雅穆克河相遇，决战一触即发。虽然拜占庭军占据数量优势，然而冒着酷暑一路前进、且遭受阿拉伯轻骑兵不断骚扰的拜占庭大军抵达战场时已疲惫不堪。阿拉伯军虽数量较少，但他们以逸待劳且战意高涨。
拜占庭全军分为四队，采用步兵在前骑兵在后的阵型，由瓦汉担任主帅。这些罗马军团的直系后裔早已没有了当年世界顶级军队的风采，却依然是一支让人无法忽视的力量。随着中世纪开始，兵源素质的进一步下降，步兵部队更多的开始依靠弓箭和标枪等投射武器来削弱敌人。而不是像过去那样，以步兵方阵的近战优势击溃对手。
这个时候的拜占庭军队已经非常依赖骑兵力量来完成制胜一击。但连年的战乱与刚刚遭受重创的国力，并不能为他们支撑起一支足够强大的骑兵力量。拜占庭骑兵很大程度上学习了东风的波斯与北方的游牧骑兵身上各自的一些特点，却也都是点到为止，没有真正的优势。在雅穆克之战中，拜占庭人出乎意料的没有保留总预备队。他们将骑兵分散部署在各个步兵分队的身后。
阿拉伯全军也分为四队。他们的步兵前后分为三线部署，比拜占庭人更为接近古老的罗马军事传统。第一层是装备最好的剑盾步兵，身后有长矛步兵支援，第三线位置上还有集中使用的弓箭手进行掩护。长期参与拜占庭与波斯征战的他们深知如何对付这些过去财大气粗的雇主。
阿拉伯军队的骑兵并不是强项。但相比有着丰富骑兵作战经验的拜占庭部队而言，他们更为适应阿拉伯地区的气候，同时有着新兴宗教带来的士气优势。和步兵同行一样，他们也长期成为拜占庭和波斯人的雇佣军，所以非常熟悉对手的套路。与拜占庭军不同的是，主帅哈立德只将四分之三的骑兵投入战场、保留了四分之一的骑兵作为预备队。
交战首日，拜占庭一方首先发起试探性进攻，但并未突破阿拉伯步兵的防线。过度依靠远射武器的恶果此时开始体现。拜占庭人难以集中足够的重装步兵去突破敌军的步兵阵线。
第二天拂晓，拜占庭军从左右两翼进攻，试图利用更多军队展开的正面宽度优势去包抄人数偏少的阿拉伯军的阵线。但哈立德指挥骑兵预备队先后解除了拜占庭对左右两翼的包围、守住了防线。
交战的第三天，拜占庭军则将主攻方向放在阿拉伯军的右翼，并一度突破了他们的正面防线。然而哈立德又一次发挥了预备队的作用，他指挥预备队与左翼骑兵夹击拜占庭军的右翼、同时命令右翼骑兵侧击拜占庭军左翼，再次挫败了拜占庭军的包抄企图。到目前为止，交战双方都已经摸透了对手的套路。
第四天，拜占庭主帅瓦汉继续主攻阿拉伯军较弱的右翼，并击退了正面的阿拉伯步兵。哈立德则将骑兵预备队分为两路，在付出了惨重伤亡后第三次击退了拜占庭军的进攻。战斗中一些阿拉伯士兵已经开始放弃战斗逃跑，但被身后的随军妇女用各种手段给赶了回去。一些阿拉伯妇女甚至动手杀死了执意逃跑的人，并激励全军死守防线。虽然此时仍然胜负未分，但胜负的天平已开始向阿拉伯一方倾斜。
双方在第五天暂时休战，但哈立德在今日做出了两个重要决策：他取消了预备队、将骑兵主力集中在右翼、准备对拜占庭军的左翼发起总攻。随后他趁夜色派一支骑兵分队占据了雅穆克河渡口、截断了拜占庭军的后路。事实证明，它们最终决定了拜占庭军战败的命运。
双方终于在交战第六天(8月20日)展开决战。哈立德如战前计划的那样，趁双方步兵相持时亲率骑兵主力对拜占庭军左翼发起总攻。拜占庭主帅瓦汉见状，打算抽调一部分右翼骑兵前来增强防御。但他的援军尚未部署完毕，哈立德的骑兵主力已经击溃拜占庭左翼、开始与己方步兵一起夹击拜占庭中军。受到败兵冲击的拜占庭重骑兵也阵脚大乱、向北溃逃，将左翼步兵完全暴露在阿拉伯军的夹击下。
当左翼的拜占庭军被消灭后，哈立德开始率骑兵夹击拜占庭中军、迫使中军后撤，这也导致拜占庭全军彻底崩溃、纷纷向西败逃。他们在雅穆克河畔又遭到阿拉伯军队的前后夹攻、损失惨重，主帅瓦汉和希拉克略皇帝的弟弟提奥多里也战死于乱军之中。
最终，雅穆克之战以阿拉伯军队的完胜告终。身处叙利亚北方重镇安条克的希拉克略皇帝闻讯后悲痛不已，只得无奈放弃叙利亚，返回君士坦丁堡。临走前，绝望的皇帝发出悲叹：永别了，我可爱的叙利亚！
当希拉克略在公元641年去世时，阿拉伯人已经占领了叙利亚和巴勒斯坦，北非的埃及也几乎完全陷落。一代英主晚年竟遭如此劫难，实在令人叹惋。雅穆克之战也成为了拜占庭帝国在西亚霸权的绝唱。
纵观雅穆克之战始末，拜占庭军实在是失误颇多。战前未能确保后方安全、主帅在进攻屡次受阻后缺乏应变、未能充分发挥己方的数量优势、对骑兵的运用过于呆板等等。当然，最重要的是他们缺少一位像哈立德这样的杰出统帅。
作为阿拉伯世界最为著名的将领，哈立德对战局的精准把握和灵活调度令人称道。他对骑兵战略的理解和运用尤其令人印象深刻，不仅能在应对敌军包抄时“以其人之道还治其人之身”、以侧翼突击挫败敌军，更能充分发挥骑兵部队的作用、通过集中骑兵主力进行侧翼突击和迂回作战成功扭转局势、以少胜多。将哈立德称为那个时代最为杰出的骑兵统帅，可说是实至名归。而在对波斯战争中耗尽了体力与才华的希拉克略只能感叹自己的时运不济了。