从“世卫组织认可”到深陷争议漩涡，连花清瘟仅仅用了半个月。
“抗疫神药”连花清瘟如何炼成？
连花清瘟的官方主页上仍然悬挂着这款药物过去的光荣史，它曾27次获得治感冒、抗流感、防治新冠方案指南推荐，是《新型冠状病的感染的肺炎诊疗方案》第四到第八版的推荐用药。除此之外，在今年3月份发布的《河北省新型冠状病毒肺炎中医药防治方案》中，连花清瘟又被推荐用于新冠预防。
图1 连花清瘟荣誉榜
既能用于治疗，又能用于预防，新冠抗疫中自然也少不了连花清瘟的影子，本轮上海新冠疫情期间，以岭药业相继向上海捐赠了价值6000万元的连花清瘟，助力当地疫情防控。
图2 连花清瘟战疫报道（图源以岭药业官网）
近日，有相关媒体根据3月31日世卫组织发布的WHO Expert Meeting on Evaluation of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of COVID-19（《世界卫生组织中医药救治新冠肺炎专家评估会报告》），宣称连花清瘟得到了世界卫生组织的推荐，连花清瘟一时风头无两。
体外实验和临床试验证明疗效，但漏洞颇多
但质疑也随之而来，从世卫组织是否推荐了连花清瘟，到连花清瘟是否真的对预防或治疗新冠有效，连花清瘟再次刷屏，被推上风口浪尖。
”连花清瘟是否对新冠预防和治疗有效“也是争议的焦点所在，以现代医学的观点而言，要开发一款有效安全的药物，必然要经过临床前研究和临床试验的验证。连花清瘟是否有做过相关研究和试验呢？答案是肯定的。
早在2020年3月份，钟南山院士团队就在Pharmacol Res（《药理学研究》）上发文[1]，在体外试验中证明了连花清瘟的抗病毒作用，该研究的结论是连花清瘟在体外能够明显抑制新冠病毒的复制并且影响病毒的形态，并且能够显著降低一些促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、CCL-2、CXCL-10）的产生。需要注意的是，体外实验并不能代表药物在人体内的真实反应，毕竟体外培养的细胞所处的环境跟人体的微环境差异巨大，如果体外有效就代表药物有效，那许多药物也就不必费心思做临床试验了。
当然，连花清瘟临床研究的数据并非没有，一项探讨连花清瘟胶囊用于新冠患者的疗效和安全性的多中心、前瞻性、随机对照研究于2020年5月发表在Phytomedicine（《植物医学》）上[2]。
这项研究招募了284例新冠肺炎患者，将其随机分成对照组和治疗组两组，对照组采用常规治疗，而治疗组则在常规治疗的基础上联合服用连花清瘟胶囊（1次4粒，1日3次），治疗为期14天，主要终点是症状（发热、疲劳、咳嗽）的恢复率。
研究结果显示，治疗组治愈率为91.5%，对照组治愈率为82.4%，而且治疗组中位症状恢复时间明显缩短，发热（2天 vs 3天）、疲劳（3天 vs 6天）、咳嗽（7天 vs 10天）症状的回复时间均明显缩短。治疗组胸部CT的改善情况（83.8% vs 64.1%）和临床治愈率（78.9% vs 66.2%）也较对照组高。但连花清瘟对新冠病毒的重症事件转化率以及治疗14天后核酸检测转阴率和转阴时间无影响。在安全性上，治疗组和对照组没有显著差异。
综合以上数据，该论文作者认为，连花清瘟对新冠病毒治疗有效且安全。
但是这项临床研究本身存在一些问题，首先受试人群比较少，只有200多人，其次它并未设置双盲，即患者和医生都知道患者究竟被分在了哪个组，在这种情况下，患者可能会因为知晓自己服用了连花清瘟而产生所谓的“安慰剂效应”，影响病情的进展，医生也可能会因此根据自己的主观判断，做出自己期望的决策。在文章的总结部分，论文作者自己也提到，未来应该在更大样本的患者人群中采取双盲、前瞻性、随机对照试验中充分评估连花清瘟的疗效和安全性，不过两年过去了，这项本应进行的试验似乎遭遇了“难产”。
虽然后续研究没有下文，作者却在1年多以后发表了一则勘误[3]，表示该研究的共同作者，贾振华，是生产连花清瘟的以岭药业创始人吴以岭的女婿，并且以岭药业还为该研究提供了部分资助。
尽管如此，该文章的编辑仍然指出，该研究在发表后经过了同行评审，其科学严谨性和正确性得到了证实。
图3 论文勘误（图源参考文献3）
荟萃分析显示有效，但用药安全性又成问题
除了这两项屡屡被提及的研究，也有学者采用系统综述分析和荟萃分析评估了连花清瘟治疗新冠病毒的有效性和安全性，譬如一项荟萃分析纳入了包括924例新冠肺炎患者的8项研究[4]，其中3项研究为随机对照研究，3项为病例对照研究，两项为病例分析，相较于使用传统治疗方式的患者，联合传统治疗与连花清瘟具有更高的治疗总有效率和CT恢复率，并且腹泻发生率较低（5.6% ~13.4%，p = 0.026），但联合用药组肝功能异常发生率明显高于单药组。这项研究的结论是，连花清瘟联合常规治疗似乎可以提高对轻度或者普通型新冠肺炎患者的治疗效果。
但是这项荟萃分析纳入的研究就包括上述发表在《植物医学》上的研究，并且其他研究的质量也并不高，如果数据来源不可靠，荟萃分析的结果是否可信不言而喻。另外，分析的结果还指出了连花清瘟联合其他药物治疗可能存在增加肝功能异常的潜在风险，在安全性上也值得注意。
连花清瘟预防新冠？试验设计存在缺陷
连花清瘟能够预防新冠的说法同样不是空穴来风，2021年11月，有关连花清瘟预防新冠的有效性和安全性的前瞻性开放对照试验发表于Evid Based Complement Alternat Med（《循证补充与替代医学杂志》）上[5]，研究包括1976例患者，其中1101例患者被分入治疗组，875例患者被分入对照组，治疗组受试者服用连花清瘟胶囊（1次4粒，每日3次）14天，对照组则仅接受普通医学观察14天，主要终点为观察期间鼻拭子和咽拭子的核酸检测阳性率。在观察期间，治疗组核酸阳性率（0.27%）明显低于对照组（1.14%）。根据受试者的不同密接程度进行分类，在密接人群里，治疗组和对照组的核酸检测阳性率并无显著性差异（6.45% ~ 11.45%），次密接者人群中，治疗组的核酸阳性率明显低于对照组。因此作者得出结论，连花清瘟胶囊可以用于预防新冠病毒感染。
然而，仔细看这篇研究就会发现，作者根据与新冠患者密接的程度，将受试者分为共同生活、共处同一密闭空间、共进晚餐、日常对话、乘坐同一辆车、住在同一村庄、就医、其他情况8组，而核酸阳性者全部来自于共处同一密闭空间组（治疗组3例，对照组5例）和就医组（治疗组0例，对照组5例）。而且在分组时也不知道作者采取的何种分组方式，共处同一密闭空间者中，有115例被分入治疗组，240例被分入对照组，就医者中，29例被分入治疗组，45例被分入对照组。如果说核酸阳性者均来自这两组说明这两组密接者感染的几率比较高，那么分组时的人数不均衡显然会对实验结果造成影响。
总之，从现有的研究数据来看，并不能做出连花清瘟无效的推断，但是证明其有效性的证据也并不坚实，两个重要临床试验或多或少都存在一些缺陷，样本量也不够，确实很难让人信服。两项研究的结语都提到，未来需要做更大规模的双盲、前瞻性、随机对照试验，但未来何时到来，还是未知数。
在中国临床试验注册中心的网站上，确实有一些临床试验已经注册，连花清瘟对预防和治疗新冠究竟是否有效，我们拭目以待。
图4 连花清瘟相关临床试验（图源中国临床试验注册中心网站）
作者：殷其雷
来源：临床前线
参考资料
1.Runfeng L, Yunlong H, Jicheng H, et al. Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2). Pharmacological research 2020;156:104761.
2.Hu K, Guan W-J, Bi Y, et al. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial. Phytomedicine 2021;85:153242-.
3.Runfeng L, Yunlong H, Jicheng H, et al. Corrigendum to: Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2) [Pharmacol. Res. 156 (2020) 104761]. Pharmacological research 2021;174:105907-.
4.Liu M, Gao Y, Yuan Y, et al. Efficacy and safety of herbal medicine (Lianhuaqingwen) for treating COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Integr Med Res 2021;10:100644-.
5.Gong X, Yuan B, Yuan Y, Li F. Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules for the Prevention of Coronavirus Disease 2019: A Prospective Open-Label Controlled Trial. Evid Based Complement Alternat Med 2021;2021:7962630-.
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