【注册权】交换集团问答集-2022)

1改变临床期间

问： ():临床试验期间，可以提出补充申请、药学变更、方案变更同时发生、一起变更、补充申请一次吗？还是要另外提交药学变更和方案变更的补充申请？

a:可以一起更改。在注册申请书补充申请的内容项目中，请同时核对药学研究信息和临床研究信息。

2规格变更

问：(Wolflee):我有5% 10毫升的注射液，现在需要注册(增加)5%、20毫升，这是规格不变的数量变化吗？根据变更指南属于文件事项吗？但是药学变更指南明确表示，增加规格是注射剂在单体包装中主要标记量/浓度的变化。在药典中，注射剂对注射剂的表达确实没有用5%: ML，例如使用1g:10ml。2g:20ml毫升，视为不同规格。

答： (刘山斯科):只是浓度没有变化，显示量发生了变化，根据新的规格，正在发送批准文号。补充申请，增加规格。

3非临床研究

问： ():注射液有多种规格，在进行非临床研究时是大规格还是小规格？

A1:一般使用API的非临床研究；需要制剂的话，要注意制剂不同规格的产品工艺是否一致，不同规格的产品质量情况是否一致(考虑杂质的定义)。为了等比处方的仿制药，如果对工艺变化进行评价，建议使用大规格。

A2:溶液型注射液的非临床研究包括溶血性、刺激性和过敏性试验。其中刺激性实验要求试验药物浓度不能低于临床医生使用的最高浓度。溶血和过敏可以在没有明确要求的情况下采用大规格。

4原料药接收号码

问： (上海-杂物-):什么时候可以有相关审查原料药的受理号码，如果有登记号码，有受理号码吗？

A1:(广东注册Chloe):受理的话有受理号码，一般先受理再公示的话，基本不可能同步。

A2:(广东——药品开发):原料药企业初期提交简单资料就可以获得注册表，此时可能还没有在原保柏注册平台公示，在注册平台上能找到注册表也不一定付钱，不一定有受理号码。

A3:(广东注册GQ):收到受理通知书就是受理。最近平台公示的都有受理书。原料药登记表应单独或关联地选择。不管选择哪一个，原料药通过形式审查都会有受理号码，单独审查不需要等待开始。进入审查队列，选择相关，等待相关的制剂报纸，就可以开始等待审查了。

5 OCR

问： (文摩尔人):电子申报资料中，所有PDF都需要OCR吗？还需要地图、COA和其他扫描文件吗？

A1:(上海注册华研):有必要。

A2:(北京-药品注册翻译-易信达-爱译互联):它需要正常的ocr，但现阶段没有那么严格，一般地图之类的作为附件，几乎不需要搜索，所以CDE也不太强求。

6审查标准

问： (注册-Ir):两个规格一起申报，一组相同的质量标准和方法，只需对一个规格进行标准审查？另一个规格只要全检查就可以了吗？

A1:(上海-杂物-):标准集不符合规格。检查有两种规格，每种有三种。

A2:(上海-注册-李文):报告都要反映审查，但审查工作只能做一次。

7申报资料

问： (四川注册所M): eCTD化学药品注册分类1、5.1、治疗用生物产品1和预防用生物产品1的上市许可申请，是否可以不交纸质版？其他分类保持不变吗？

A1:(北京-柳蔚通(Chris)- eCTD):其他分类也不出纸质版。

A2:(上海-杂物-): 1和5.1可以eCTD、提交CD、其他CD。

8举报仿制药

问：(Jenny):如果一个品种原来的研究没有进口，但国内已经有一种仿制药在2013年得到批准，我们会再次报告仿制药是3种还是4种中的哪一种吗？

a:(山东-注册-出示):第3类。

9杂质鉴定

问： (杭州-生物药-还有):如果买来的杂质对照品已经有制造商的COA，那企业内部除了鉴别和含量之外，还要进行四大光谱之类的杂质鉴定吗？

答： (广东注册Chloe):非正式的对照品都要提供，一般来说，在购买对照品时，要向制造商提供四大光谱。

10文档更改

问： (龙虾

A：（上海-注册-贰雯）：如果有备案和补充申请下的说明书变更，左上时间要修订，其他的不用。

11 合成路线

Q：（沪-打杂-���）：同一个厂的同一地址从1做到成品（9）,但是报的合成路线是从4到9，感觉这样是不是有点儿问题?

A：（上海-注册-贰雯）：当然可以，相当于起始物料自己给自己供应，更有助于确保起始物料质量和变更。管理。

12 风险管理计划

Q：（七月）：申请1期临床，模块一里的1.8药物警戒与风险管理，是不是要写一部分。是不是写1.8.3风险管理计划就行了？

A：（广东-化药-小榭）：是的，我们就只交RMP。

13 疫苗注册分类

Q：（）：一个疫苗注册分类的问题，1.3类是含新佐剂或新佐剂系统的疫苗，这个“新”是怎么定义呢？是指这种佐剂全球新，还是指这种佐剂在该类已上市疫苗中没有使用过呢？

A1：（远征）：应该是两者都包括的。

A2: 还要考虑给药途径。某个辅料口服制剂中使用过，但未在注射剂中使用过，当用于注射剂给药时需慎重；需要论证辅料在相应给药途径下的安全性。

14 原辅包资质

Q：（）：申报资料原辅包资质放在哪，模块一要求的只是授权使用书，是否可以不提供？会因此发补吗？

A1：（）：除了CDE《M4模块一行政文件和药品信息》2020年6号文1.3.8中要求之外的，其他资质材料建议放在P.4。

A2：（南京-注册）：可以放在3.2.R部分。

15 药理毒理研究

Q：（北京-注册 cmc Sarah）：注射液，生物药药理毒理研究可以用原液进行吗？

A：（杭州-新药注册-曹）：我们有产品做药理毒理用的原液，IND申报的时候，CDE也没提问题。你可以问问你们委托做药理毒理的CRO，他们项目经验更丰富。

16 一致性评价

Q：（）：按照国办《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（2016年8号文）要求，到2018年底，国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂（289目录品种），应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。马上到申请再注册周期了，是否未完成一致性评价的不予再注册？

A：（广东+注册+糊涂）：应该大原则，不会给予再注册，可以侧面与省局沟通。

17 稳定性数据

Q：（南京-研发-王媛媛）：IND阶段提供1个月稳定性数据就可以的出处在哪里？

A1：（杭州-新药注册-曹）：我理解的是：你申请pre-IND的时候，可以用1个月的稳定性数据，等你报IND的时候，有至少3个月的稳定性数据了。3个月稳定性基本够支持你开展I期临床试验了。一般建议3个月，好些；因为产品不能在临床使用时间就1个月。

A2：目前暂无明文规定。

18 代理机构变更

Q：（李玲）：境外持有人变更注册代理机构怎么报，有参考的文件吗？

A1：（苏州-注册-冷了个冷）：报补充申请，国家局。

A2：建议参考CDE《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》及NMPA的《药品上市后变更管理办法（试行）》公告（2021年 第8号）。

19 批量微小变更

Q：（苏州-注册-冷了个冷）：批量微小的变更，不涉及工艺、设备及关键工艺参数变更，需要做工艺验证吗？

A1：（清风）：生产同步验证。得放长期稳定性，年报体现，我们公司是按变更后的批量直接生产，走内部变更流程，样品放长稳，报年报就OK了。

A2：参照CDE的2021年15号文第七条“变更生产批量”。

20 工艺参数

Q：（东北～生物制品注册～刘悦心）：生物制品冻干和水针剂型两种剂型，相同的有效成分，使用相同的原液车间生产可以根据不同剂型，分别制定原液阶段工艺参数吗？

A：（若椰溪 北京 注册）：应该可以，是两个生产文号，报两个上市许可申请。

21 电子签章

Q：（上海-RA-周小碗）：关于新出的法规，如果需要两家单位的公章，这个怎么操作哇，主要是电子申请表那边，这边生产和申请人不一样的话，两个签名该怎么操作？

A：（北京-QA-百无禁忌）：回复说还没执行呢吧，我记得群里有人讨论过。得到的官方回复是只能PDF签章。

Q：（上海-RA-周小碗）：而我在意的是电子申请表中涉及两家企业签法人章与企业公章时，网上办事大厅如何实现同时两家单位的电子签章？这个cde会再出个解读会吗？

A：（RA-郭星星）：按照CDE的习惯，申请人负全责，只需要最后递交方/代理机构的电子章即可。

22 物质平衡研究

Q：（吉祥）：物质平衡研究需要重新向CDE递交一个IND吗，还是在大批件下直接开展就可以？

A：（大林）：直接开展。

23 注册标准

Q：（随梦而飞）：注册标准中需要放中间产品吗？

A1：（贺容丽）：不需要。

A2: 工艺信息表会作为药品注册批件的附件一并批准发放，工艺信息表中含有中间体的标准，成品的注册标准。

24 注册核查

Q：（南京～注册～小e）：拿到的注册核查通知，是需要动态核查还是静态核查呢？

A：（Susan）：CDE的核查通知里不会直接写是动态还是静态的，需要和CFDI进行确认的。

25 现场核查

Q：（随梦而飞）：IND申请有现场核查吗?

A：（Susan）：集中受理后，截止目前没有。

26 注册分类

Q：（suking）：境内已上市了的仿制药（原研未在境内上市），境内其他企业若也要仿制的话，是按3类还是4类？

A1：（随遇而安）：3类，还是按原研来。

A2：（河北-国内注册-书生）：看原研不看仿制。

Q：（suking）：如果所选的参比制剂是美国上市的仿制药，该药品也在中国上市了，那我们再仿制的话，也还是按3类吗？

A：（李鑫达 药品注册翻译）：你要看你仿的药品的原研制剂在没在中国境内上市，注册分类跟选的参比制剂没关系。

27 临床一期数据

Q：（Bellis）：在美国做的中国人pk 临床一期的数据，cde是否能够接受呢？

A：（西林）：你美国一期数据全是亚裔吗？多半是要做个桥接的，少做几个剂量组。

28 申报策略

Q：（娄丽丽）：在公布的参比制剂基础上进行改规格研究（国外无此规格，国内有），该如何进行研究和申报呢？

A1：（MrPan_）：我们有个品种也是类似情况，打算是在剂型、适应症一样的前提下按化药3类去申报，规格和用法用量参考国内外临床指南论述合理性。研究思路是自研制剂跟市售产品和参比制剂的质量和疗效都一致

A2：首先要论证改规格的合理性和临床优势，这个确认好了后建议按照2类申报。

29 质量标准限度

Q：（R&D）：稳定性试验中影响因素试验的质量标准限度要求、加速试验的质量标准限度要求、长期试验的质量标准限度要求，这三个质量标准限度要求是否要求一致? 影响因素很难合格，很难符合质量标准要求，所以想是不是可以放宽。

A1：（重庆-catilin-国注）：这个肯定是一致的。

A2：质量标准就俩，放行标准和申报保准；产品在加速和影响因素稳定性考察时均是允许不符合标准的，只要长期符合即可。

A3: 要明白稳定性试验的目的，稳定性试验的目的是考察产品在拟定的存储条件下产品的稳定性情况，为制订产品有效期做准备。影响因素的目的是考察产品在这些极端的条件下产品质量变化趋势，没有要求一定要符合拟定的质量标准，如果在影响因素条件下，产品质量发生了明显变化，提示产品的包装和存储要尽量避免产品收到前面影响因素。

30 一致性评价

Q：（Mr.好先生）：注射剂一致性评价时，参比是否需要跟注册批一起放稳定性呢？

A：（注册圈）：仿制药注射液，法规没有要求一定要做参比制剂稳定性，120号文中对固体仿制药有提及要考察参比稳定性。稳定性要不得低于参比制剂，所以一般情况下会考察不同时间段参比的稳定性，可以考察一定节点的，比如加速3、6和长期的6月等。

31 均匀度考察

Q：（寒灵）：我们规格为250mg，主药占比30%以上，在填充阶段的均匀度考察是否可以采用装量差异的方式进行折算呢？还是必须采用含量均匀度的做法呢？

A：（注册圈）：建议验证阶段用含量均匀度考察，考察评估均匀度可控，生产可用采用装量差异的方式进行折算。

32 临床申请

Q：（湖北RA滚雪球）：做临床终点报临床申请时，是不是试验样品和安慰剂都要完成生产，相关药学研究如稳定性、方法开发验证、杂质谱研究等也都要完成？

A：（注册圈）：试验样品和安慰剂都要完成生产； 相关药学研究如稳定性 方法开发验证 杂质谱研究要完成。

33 一致性评价

Q：（涵雨）：大家做一致性评价的时候，有产品说明书中适应症是原本自己产品没有的，但是原研有，然后自己一致性的时候在说明书上加上，被CDE认可的？

A：（注册圈）：你可以在提交资料时加上，最后说明书核准时会告诉你可不可以加。

34 分段生产

Q：（小吕同学）：同一厂区的不同车间做的制剂，就是说我们制剂有一部分需要用到合成的设备，然后才拿到制剂来做，这种算是分段生产吗？需要分别备案吗？

A：（注册圈）：制剂是审批，原料是登记备案；是否算分段生产需要根据生产工艺评估。

35 批量范围

Q：（ZL）：对于原料药的注册，有没有哪里对于我们申报的商业化批量范围的上下限有规定的？比如上限和下限差距不能超过多少之类的？

A：（注册圈）：没有这么细的规定，上限和下限差距需要根据你的生产工艺，设备的匹配性综合评估的。

36 生产变更

Q：（上海-药品注册-曼步）：化药5.2类上市申请，目前还在审评阶段，现在想分段生产，把生产前半部分由国外转到国内生产，但后半部分还是在国外，这种情况是不是要等产品获批之后才可以？

A：（注册圈）：审评阶段不接受生产变更，上市后走变更。建议参考CDE《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》的相关要求。

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