临床试验数据质量事关临床试验结果评价，数据质量应足以实现研究目的，在干预性研究中监测受试者安全，并具备有效性和质量可控性。本文结合ICH指导原则、我国CDE数据管理相关技术指导原则，参考具备数统优势的CRO经验，简要梳理支持药品注册的临床试验数据质量以及管理要点。

一、临床试验数据质量

1.1 数据要求

研究数据包括在研究背景下生成、收集或使用的所有信息，范围为从现有源数据到研究特定的评估。研究数据应包含执行方案和统计分析计划中规定的统计分析所需的必要信息，以及监测受试者的安全性、方案依从性和数据完整性等所需的必要信息，其中数据质量与真实完整性是对临床试验的有效性和安全性评价的基石，数据管理过程应遵循数据质量的ALCOA原则。数据完整性标准即（ALCOA+CCEA原则），ALCOA原则：可归因性（Attributable），易读性（Legible），同时性（Contemporaneous），原始性（Original），准确性（Accurate）；CCEA原则：完整性（Complete），一致性（Consistent），持久性（Enduring），可用性（Available）；

1.2 数据来源

研究数据可大致分为两类：（1）专门为本研究生成的数据；（2）从本研究外部获得的数据。为研究生成的数据可通过病例报告表、实验室检测、电子版患者报告结局或移动健康、中央随机化等工具收集。以外部数据来源为例，包括生物样本分析数据、外部仪器检测数据、受试者的记录、历史临床研究、国家死亡数据库、疾病和药物登记处、保险索赔数据以及常规医疗实践的医疗和行政记录。一项研究可以同时使用以上两种类型的数据。

1.3 保护受试者个人数据

对于所有数据来源，应执行可以确保保护研究受试者个人数据的程序。研究方案和知情同意书应明确解决个人数据保护问题。应遵循与受试者数据保护相关的法规。考虑外部来源的数据时，重要的是确定监管机构是否接受将此类数据用于原始意图以外的目的。

1.4 数据质量

研究数据的质量应足以实现研究目的，并在干预性研究中监测受试者安全。数据质量属性包括一致性（随时间变化确认的一致性）、准确性（收集、传输和处理的正确性）和完整性（无缺失信息），数据质量应满足ALCOA与CCEA原则。在研究计划阶段，应通过识别数据来源、收集和处理相关的关键质量因素主动考虑这些方面，可采用RBQM方式开展。

二、数据管理

数据管理收集和管理研究数据的方式和时间线对总体研究数据质量至关重要。操作检查、集中数据监测和统计监督可识别需要采取纠正措施的重要数据质量问题。数据管理程序应考虑到临床研究中使用的数据源的多样性。

《临床试验数据管理工作技术指南》适用于以注册为目的的药物临床试验、上市后临床试验以及其他类型试验。此外，《药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则》详细说明了临床试验数据管理计划的设计与要求。

2.1 明确数据管理相关人员的责任，并进行培训

研究中与数据管理工作相关的人员涉及申办者、研究者、监查员、数据管理员和合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）等。

2.2 数据管理计划

（一）一般考虑

数据管理计划由数据管理人员依据临床试验方案书写，详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。

数据管理计划应在临床试验方案确定之后、第一例受试者筛选之前形成经申办者批准的版本且开始执行。在执行过程中，数据管理计划可能需要根据实际操作及时更新与修订。

数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程，数据管理计划应列出项目所遵循的标准操作规程清单。

（二）基本内容

数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。

1. 试验概述应简要描述临床试验方案中与数据管理相关的内容，一般包括研究目的和总体设计，如随机化方法及盲法（如适用）、受试者数量、评估指标、试验的关键时间节点、重要的数据分析节点及对应的数据要求等。

2. 数据管理流程及数据流程

应描述数据管理的工作流程以及临床试验数据的流程，明确各环节的管理。如需要，可采用图示方式。数据管理的工作流程应包含数据采集/管理系统建立（如病例报告表及数据库的设计）、数据接收与录入、数据核查与质疑、医学编码、外部数据管理、数据审核、数据库锁定、数据导出及传输、数据及数据管理文件的归档等过程。数据流程应包含临床试验中所有类型和来源的数据（如病例报告表数据、中心实验室检测数据、药代动力学检测数据、患者报告结局数据、影像学数据等）的生成、采集、传输、导入、导出、存档位置、存储期限、负责单位/人等信息。应详细列出各种类型和来源的数据的流程，以便于对其进行数据管理。

3.数据采集/管理系统

应列出采集临床试验数据的方法，如纸质或电子的病例报告表、采用的数据采集/管理系统的名称及版本。描述系统用户的权限控制计划，或者以附件形式提供相应信息，包含权限定义、分配、监控及防止未经授权操作的措施或方法、权限撤销等。数据采集/管理系统应具备稽查轨迹、系统安全管理、权限控制及数据备份等功能，并通过完整的系统验证。电子数据采集/管理系统应同时具备除了上述功能之外的电子签名功能。

4.数据管理步骤与任务

（1）病例报告表及数据库的设计

病例报告表的设计必须保证收集临床试验方案所规定的并满足统计分析需求的数据。无论病例报告表采用纸质版还是电子版，均需对其填写指南的撰写和管理有所阐述。数据库的设计应与注释病例报告表和/或数据库设计说明保持一致，并依据数据核查计划建立逻辑核查，经用户接受测试合格后方可上线使用。应对此过程进行简要描述和说明。

（2）数据采集

应阐述数据采集的方式和过程，包括填写、接收和录入（或导入）等。临床研究者或临床研究协调员应依照病例报告表填写指南，准确、及时、完整、规范地填写病例报告表。纸质病例报告表需定义已完成病例报告表的发送、转运、接收方式，如传真、邮寄、监查员收集等，同时定义收集频率及记录文件接收的格式等。纸质病例报告表通常采用双人独立录入后比对，以控制数据质量；在数据录入前需制定数据录入说明，确定数据录入的要求及方式。电子病例报告表由临床研究者或由其指定的临床研究协调员直接录入或由电子源数据直接导入。

（3）数据核查

在进行数据核查之前，应制定详细的数据核查计划，以明确数据核查内容、方式与核查要求。数据核查通常需要数据管理人员、监查员、医学人员及统计师等共同完成，因此应在数据核查计划中明确不同人员的职责分工。

（4）医学编码

医学编码是把从病例报告表上收集的既往病史、不良事件、医学诊断、既往用药、合并用药等的描述与标准字典中的术语进行匹配的过程。应制订医学编码计划，描述编码流程、编码方式、编码字典及版本，以及执行编码的相关标准文件。

（5）外部数据管理

外部数据是临床试验数据库的重要组成部分，包括但不限于实验室数据、随机化数据等。针对外部数据的管理，应制订其数据传输协议，描述数据类别、数据提供者、数据格式、传输方式、传输频率等协议内容，以及明确对外部数据进行质控的措施，如传输测试、一致性核查等。对于盲态的外部数据，如血液样品中的药物浓度或某些关键数据等，需描述此类数据的管理流程。

（6）电子源数据管理

目前，各研究中心数据的原始记录更多是以电子方式直接录入，例如电子健康记录、电子实验室报告、电子患者报告结局、数字化影像报告等。电子源数据有助于数据的及时、准确、完整采集，实现远程监查，实时数据审阅，避免某些不必要的数据重复录入，减少数据转录错误。

如果电子源数据作为生成递交数据的直接来源，申办者应列出在临床试验中应用的与电子源数据相关的计算机化系统，数据安全防护措施、去隐私化措施及质控流程，系统访问权限控制，以及电子数据在软件和（或）硬件系统中的传输流程。电子源数据应满足可溯源性、易读性、同步性、原始性、准确性的质量要求以及监管部门对文档保存的要求，以便核查。

（7）数据审核与数据库锁定

为了保证数据质量，在临床试验过程中可以根据需要进行多次数据审核。一般情况下，数据审核应对数据质疑、脱落和方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况进行确认。应列出数据审核的要求，并描述数据审核操作的具体流程。临床试验若采用盲法设计，则数据审核也应在盲态下进行；若采用开放设计，则应对数据审核人员保持盲态。数据审核是数据库锁定的前置条件。应说明数据库锁定的流程、实施部门及执行的标准操作规程文件。应尽量避免数据库锁定后的解锁和再锁定，同时应事先规定并说明其条件和流程。

（8）数据导出及传输

描述数据导出和传输的文件格式、导出内容（数据库、变量名及变量值编码）及传输介质，传输介质应符合国家法规和监管部门要求。

（9）数据及数据管理文件的归档

要求数据及录入/导入数据库的时间、录入者、数据稽查轨迹及数据管理文件都需要完整保存。数据通常包括但不限于：临床试验数据、外部数据、数据库元数据信息、实验室检测参考值范围、逻辑检验及衍生数据变更控制列表、数据质疑表和程序代码等。数据管理文件通常包括但不限于：数据管理计划、空白病例报告表、病例报告表填写指南、完成病例报告表的PDF格式文件、注释病例报告表、数据库设计说明、数据库录入说明、数据核查计划、数据质控核查报告等。应明确需要存档的临床试验数据、管理文件、传输介质、归档方式及时限。

5.质量控制

需确定数据及数据管理操作过程中的质控项目、质控方式（如质控频率、样本选取方式及样本量等）、质量要求及达标标准、对未达到预期质量标准的补救措施等。

北京兴德通医药科技股份有限公司（以下简称“兴德通”）使用经过新药研发实践验证的行之有效的临床数据电子管理系统，早在2015年就使用甲骨文公司的OC/RDC系统进行数据管理，且是国内为数不多拥有甲骨文OC/RDC系统永久使用权的公司之一，同时兴德通还自主研发了EDC系统，进一步改善电子数据采集方式。兴德通SAS部门已构建了符合CDISC标准的数据递交管理系统，进一步规范了数据格式和内容。

数统部门已成为兴德通的优势部门之一，兴德通数据管理和统计分析部门聘有数十年主持医院临床试验数据管理及统计分析工作的资深医院专家做顾问，部门拥有SAS工程师、统计分析师、数据管理工程师等核心成员，全力保障数据管理和递交环节的规范化。

作为“专精特新”临床CRO企业，兴德通始终保持高效专业的水平，帮助申办方有效应对药物研发与注册过程中的各类问题，熟练掌握eCTD格式注册申报资料的整理与递交，注册全程跟踪、沟通与反馈。此外，兴德通还是中国医药教育协会临床研究培训中心的主要发起者和推动者，可以组织对申办者、研究者、监查员、数据管理员等临床试验参与人员等的培训，提高临床试验参与人员的技能与水平，推动临床试验高质量发展。

本文参考资料：

1.《药物临床试验质量管理规范》2020年

2.ICH《E8（R1）临床研究的一般考虑》

3.《临床试验数据管理工作技术指南》2016

4.《药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则》2021

5.ICH《E6（R1）临床试验管理规范》