[原创]原料药(仿制药)注册申报解密摘要

一、概述：

原料药(仿制药)登记申报包括国内和国外两种申报模式。申报模式不同，但R & amp从d项目到登记申报到上市，登记申报前的周期没有实质性的差异。登记申报的整个周期如下：

1.为了获得相应的批准号码，请申报注册：

2。与制剂有关的审查：承诺改革、与制剂有关的审查批准、状态从" I "改为" A "。

二、仿制药(API)注册申报阶段流程内容：

3、登记申报的每一步都需要重点和说明。

(一)产品项目调查

1.调查药品在市场上的地位。调查药品是否属于高价值、临床必需、稀有病药、老年人/妇女/儿童常用药等全球市场和国内市长/市场销售、临床使用、国内外上市情况等。

2.查询相关数据网站及各国药监部门的官方网站，查询申报信息、参考信息。另外，可以主要查询国内生产、申报批准、申报中的情况，根据产品的建立，根据大数据数据库共享查询资源。(注：国内生产、申报批准、申报中、申报中、申报中、申报中、申报中)

3.收集原料药(仿制药)USP、EP、BP、JP、中国药典官方标准等，翻译国外药典标准，进行标准比较。

4.进行相关专利库、文献资料等查询调查，主要寻找工艺、分析方法。

5.整理简单的质量标准草案，用于工艺审查及小规模试验研究，具体项目有理化性、鉴别、检验(杂质)、含量等。杂质检查，注重纯度。

(b)编写项目报告

报告内容：确定原料药申报类别，重点确定产品开发目标、整个项目计划实施情况(详细清单)、申报所需费用(人、物、环)、人员等。

(三)工艺筛选和优化

1.购买专利、文献文章查询、审查和比较评价(安全、环境保护、成本)、最低评价比较筛选3-5项工艺路线或工艺专利，优化转换。在筛选过程中，尽量不要使用溶剂、毒性大的试剂、污染高的高危材料和危险系数高的设备。

2.方案设计：根据筛选或购买的工艺专利、单一因素、正交、吸引等进行设计。筛选和调查主要工艺参数，如反应时间、反应温度、混合方法等。

(d)货物准备

1.原材料(固体、液体)质量标准准备：特性、鉴别、理化、检验、含量或纯度。

2.主要启动材料质量标准草案(或直接使用工厂提供的质量标准)通常包括特性、鉴别、杂质检查、含量或纯度。

3.材料采购：色谱柱(首选推荐柱)、对照品(官方或定制)、材料(生产用、质检用)、原材料(包括主要材料)、对比剂(包括采购源研究)。

4.杂质对照品：应根据选定的工艺路线、起始材料过滤和优化各批次的产品杂质检查，分析和评价可能出现的杂质状态，研究、购买或制造杂质。如果购买需要提供杂质对照品的四大光谱和报告表，如果克制的话，就需要进行结构确认和含量决定。

5.检验工作：一般物料检验、主要起始物料检验、质量比较、最终确定的主要起始物料选择(确定合格供应商)。

(e)小型试验研究

1.必须根据设计方案进行小型试验研究，验证工艺路线，优化和转换。

2.以小试验研究小样品、相关物质、水分检查、杂质传递为重点，进行综合比较。

3.以预加速试验(3个月)、影响因素试验、数据汇总后续质量研究为依据。

4.制定各主要阶段中间体标准，控制地表水分杂质控制纯度。

(六)质量研究/质量标准的研究和建立

1.分析方法开发和优化：开发方法内容、主要材料、中间体、成品需要优化的分析方法包括相关物质、异构体、残留溶剂、含量测定等。

2.对各种主要材料、中间体、成品进行研究，制定质量标准中各项质量指标限度的标准、开始

3.原研API与相关剂型参比制剂质量剖析，着重关注杂质情况。

4.进行方法学验证：如上述项目。

5.各国药典标准对比研究：重点-质量从严。

备注：中间至少3个月时间进行上述方法学验证。

（七）中试放大

1.可进行至少2批次放大生产，1批次进行放大研究确认工艺参数以及设备匹配性验证，1批次进行验证质量属性，以及质量是否可控。

2.进行相关分析方法验证、质量标准研究。

3.根据中试放大报告进行制定工艺规程初稿、产品质量标准。

4.关注重点：生产设备匹配性验证、产品质量属性验证、工艺与质量标准修订。

5.同步进行清洁验证的初步摸索，包括清洁方法学验证

（八）工艺验证

1.进行3批次验证工艺：重点工艺/质量重现性、可控性、稳定性等。

2.质量研究及分析方法验证

3.结构确证：碳谱、氢谱、质谱、红外、紫外等。

4.同步进行清洁验证

5.如果质量标准起草和方法学验证不在同一个单位，需要进行方法转移和确认。

（九）稳定性考察研究

1.影响因素试验：高温/高湿/强光（0天、5天、10天、15天、30天）、水解、氧化。

2.加速试验：：0、1、2、3、6月

3.中间条件试验：0、1、2、3、6、9、12月

4.长期试验：0、1、2、3、6、9、12、18、24、36月

5.重点：根据稳定性考察数据进行拟订产品有效期、包装储存、运输等。

（十）注册申报：6个月稳定性数据提交（加速、中间、长期6月）

（十一）注册检验：质量标准、分析方法验证报告、检验用物品（工艺3批样品、对照品/标准物质、参比制剂、色谱柱等），重点是注册检验类型。

（十二）发补研究

根据前期质量研究漏洞进行补充研究（比如常见的关键起始物料往前研究至少2步），不同的品种以及不同的工艺会有不同研究区别。

四、总结：

原料药（仿制药）注册申报，涉及多种因素进行磨合靠拢。从实验室工艺小试到放大设备匹配中试工艺，再到工业化生产工艺这三个阶段的深入研究, 应对整个工艺有较全面的认识，从而对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。

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