[原创] FDA各种药品注册审查流程解读

2017年6月加入国际引文药品注册技术协调会(ICH)后，中国药品开发和注册申报开始与国际接轨。特别是国内采办政策和医疗保险谈判价格下调的巨大压力，仅限于国内市场，研发ampd将面临无法收回投入的困难。走国际化路线，参与全球竞争是我国制药企业发展的必然趋势。

中国企业的“出海”热潮如火如荼，美国是世界药品监督水平最高、销售额最高的国家，中美双宝已经成为大型药品企业注册申报的标准模式，中国制药企业在FDA的药品注册数量逐年增加。本文对美国药品的注册分类、审查时限和费用、审查过程、缺陷信和年度维护分别进行特别解释。

一、美国药品注册分类

美国药品注册主要包括以下分类：

Ind (investigation al new drug)-新药临床试验研究申请新药物应用(NDA)-新药上市申请ANDA(ABREVIATED NEW DRUG Application)-

第三类：包装材料；

第四类：附件、着色剂、香料等；

v:其他(无菌设施、生产工艺等)需要得到FDA的同意才能申报。

二、审查期限和费用

不同类型的药品注册，FDA的标准审查周期从30天到10个月不等。此外，FDA还有四个专门的批准渠道，可加快创新药品的上市：突破性治疗、优先审查、快捷报销、快速批准。FDA的审查速度比国内快，获得FDA的入权接受书或批准书对加快国内药品审查和增进信任具有重要意义。

FDA主页定期公开用户付费信息，包括《处方药使用者付费法案》 (PDUFA)、《仿制药使用者付费法案》 (GDUFA)和《生物类似药使用者付费法案》 (BsUFA)。各种药品的注册申请费基本上呈逐年增加的趋势，高效的注册申报可以为药品企业节省大量的时间和金钱费用。

三、审查进程

IND

复查周期是30日自然日，随时有可能收到缺陷书，要求短期内完成回复，回复完成后将收到FDA批准进入临床的信函。不能在30天内完成缺陷修复，将进入临床暂缓阶段。

DMF

行政信息审查：申报材料提交后，FDA将进行行政信息审查，合格后列入DMF名单(List of Drug Master Files)，状态为A。如果行政信息有缺陷，FDA将通知举报人，在缺陷得到解决之前，不能参考相应的DMF。

完整性审查：对于II类原料药，FDA将在付款完成后开始完整性审查。审查合格将被列入另一份参考清单(Available for Reference List)。如果审查不合格，申报方将收到FDA发布的缺陷信，并要求限期完成答复。

技术审查：仅被制剂产品引用后，FDA开始技术审查，以支持特定用途(例如用于生产固体制剂或注射剂的原料药)。该DMF持有人可随时以制剂产品的首次申报、变更等方式收到相应的缺陷信。DMF没有批准的声明。

ANDA、NDA、BLA

在回合审查周期内，FDA将进行三个阶段的申报材料审查：形式审查、技术审查和缺陷答复文稿审查。与批准前现场检查结果一起，FDA将决定是否批准产品。详情见下文。

步骤1:

形式审查。一般来说，在60天内，FDA将完成格式审核，以决定是否创建卷。如果有小缺陷，FDA将发布信息请求书(IR)，并在7天内要求回复(如果过期IR或回复未获批准，FDA将拒绝产品)。如有重大缺陷或大量小缺陷，FDA将严格按照拒绝标准拒绝产品注册文件。

拒绝的产品，没有申报费用

阶段2：

技术审评。在审评周期的中期左右，FDA不同领域的专家（临床、非临床、CMC等），会相继完成申报资料的初步审核，并发布IR (信息请求函)或DRL（学科审评函），要求申报方在限定日期内，完成缺陷回复。

阶段3：

IR,DRL回复稿审评。FDA会尽量当轮完成IR,DRL回复稿的审核，结合批准前现场检查的结果，做出是否批准产品的决定。

若申报方逾期回复IR,DRL缺陷信，或回复稿不被FDA认可，在审评周期结束时，FDA会拒绝批准该产品，并发布CRL(完全回应函)。CRL中汇总了各学科待整改的所有缺陷，并根据缺陷严重程度，要求申报方在限定日期内完成缺陷回复，产品申报资料将进入下一轮审评周期。

若产品各学科的申报资料均完整合规，且通过现场检查，FDA会发布批准信或临时批准信（专利因素等）。

下图是美国仿制药审评时间轴，清晰呈现了上述三个阶段的审评流程，具有良好的指导意义。

四、缺陷信分类

据上文可知，在审评的不同阶段，FDA会发布三种类型的缺陷信。IR及DRL缺陷信不会影响产品审评时限，而CRL缺陷信会延长产品审评时限。

五、年度维护

IND: 临床方案修订、信息修订、临床安全性报告、年报、IR回复等。

DMF: 年报和变更修订等。

ANDA、NDA、BLA：年报和变更修订等。

药品上市后变更管理是全生命周期的重要部分。药品发生变更后，需通过全面的研究工作，考察评估该变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响程度，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等。

无论是原料药、仿制药还是创新药，保证产品质量乃是药企生存之本。

愿中国药企架起质量之帆，“出海”航途顺利。

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