“炎症是肿瘤的重要特征之一”的理念近年来逐渐被接受，但乙肝病毒感染者作为肝癌的高发人群，在我国已经深入人心。油条数据显示，我国每年新增肝癌(HCC)40多万例，肝癌患者中约有85%以上感染了乙肝病毒。为了降低肝癌的发病率，在慢性乙肝之间的肝脏转换道路上切断，似乎是一个不错的选择。因此，由中国工程院院士王宏阳领导的第二军医大学“促进炎症细胞癌症分子调控”创新研究小组几年前就针对研究进行了研究。

肝癌最高危的人是谁？

肝炎和肝癌不是两种不同的疾病。王洪阳院士团队认为肝癌是慢性肝炎长期发展和得不到有效控制的致命结果。然而，所有乙肝病毒携带者都将转化为肝癌，因此在乙肝恶性转化过程中，主要炎症信号分子遗传易感性、HBV变异和HCC的关系受到业界的关注。

通过研究，小组发现，在不同的乙肝病毒亚型中有不同寻常的基因启动者，导致HCC发生的危险也不同。为了证明这种推测，上海和浙江两地检查了26178例孕妇和8104例1 ~15岁儿童HBV感染情况，结果表明HBV在进化上总体上保守，但在慢性感染过程中逐渐被HBV各亚型特征地进入进化过程。

王洪阳团队从2009年开始通过多中心合作，在全国范围内收集了5000例肝癌患者和5000名乙肝病毒感染者的相关信息及外周血DNA样本。通过对其中部分基因型和肝癌全基因组关联分析，发现了我国HBV相关肝癌的两个新相关部位HLA-C和UBE2L3。这为深入了解中国人HBV相关肝癌发病的遗传学机制和肝癌的早期诊断和针对性治疗奠定了基础。

你能“停止”进化过程吗？

众所周知，肝纤维化是肝炎演变为肝癌的重要表征之一，是对多种因素引起的炎症损伤的肝脏修复反应，是慢性肝病共有的病理变化。

传统观点认为肝星状细胞的激活和增殖是肝纤维化发生发展的中心环节。小组通过研究发现肝细胞存在复杂的调节循环，在这个循环的影响下，肝细胞会产生持续的炎症反应。切断这个回路将减少肝炎向肝癌转化的危险。

MiRNA芯片分析研究发现多种miRNA可以抑制肝癌细胞的生长和转移，其中miR-134与人类肝癌组织的恶性程度显著相关，通过负调控癌基因KRAS可以抑制肝癌细胞的恶性表型。对此，美国国家卫生研究院(NIH)的NIH教授专门评价说，该研究揭示了抑制肝“盐-癌”进化的HNF4分子机制，为肝癌发生和转移的多靶点干预提供了重要依据。

另外，肝炎演变为肝癌过程中不可忽视的关键因素包括炎性微环境。TLR是机体天然免疫的分子屏障，也是连接天然免疫和获得性免疫的分子桥梁。肝脏通过静脉与肠道直接相连，长期接触来自肠道的微生物及其产物，因此推测并确认TLR4及其配体在肿瘤微环境中对血小板的功能有重要的调节作用，促进了肿瘤的转移。

未来的“新武器”怎么样？

经过几代人的努力，我国肝癌的诊疗水平，特别是外科手术水平走在了各国的前列。按照王洪阳院士的观点，要想更彻底地降服肝癌，除了肝癌切除手术外，还必须找到肝炎病毒致癌机理、肝癌发生、发展、解毒耳路分子机制的三种“关键”，才能保护更多患者免受痛苦。

首先，提高肝癌诊断标志的准确性。目前，临床上通过甲胎蛋白(AFP)和b超检查，对肝癌进行了大量的早诊和监测。影像检查显示肝脏早期病变不敏感，有局限性。经典肝癌标志物AFP在肝癌组织中的阳性表达率约为30%，有一定的误诊率和误诊率，需要寻找新的肝癌标志物。

应用基因芯片筛选研究，从肝癌细胞中分离出肝癌诊断和治疗的新靶点GPC3 (GLY Pican3)基因，发现与肝癌的发生有密切关系。通过肝活检标本，GPC3免疫组织染色可以作为有效的肝癌早期鉴别诊断，在肝癌组织中的阳性表达率可以达到80%。对该基因的高特异性单克隆抗体(Global University)成功申报了国际发明专利并获得了许可。团队和企业合作开发我国第一个基于单克隆抗体的具有完全自主知识产权的GPC3试剂盒，预计将应用于临床。

二是进行抗病毒治疗。乙肝切除术后发生乙肝康复是比较普遍的现象，一年累计发生率达19.1%。为此，患者术后一般服用昂贵的进口药物索拉非尼，高额的费用不仅不能负担大多数肝癌患者，而且平均只能延缓2个月左右的生命。

有什么方法可以代替这种昂贵的治疗吗？小组通过临床随机控制研究发现，服用阿德福韦酯抗病毒治疗也能大大提高这类患者术后的生存时间。总的来说，抗病毒治疗在两年内可以降低30%的复发率，在四年内可以降低25%的复发率。

第三，尝试开发或使用新药。王洪阳组在研究肥胖、代谢与肿瘤的关系时，发现二甲双胍在肝癌细胞中激活AMPK，降低了肿瘤形成的危险，因此对部分癫痫患者所在的这种药物起了肿瘤预防作用。

“癌细胞就像‘大象’。现在我们只是看到了它的鼻尾，总有一天能清楚地看到这只“大象”的全貌。“王洪阳学者坚信

文/第二军医大学 任一彬 俞 治

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