作者：东华帝君

新药R & ampD是一项涵盖多学科共同努力、子集、多部门共同合作、“梦想”的系统工程。但是R & amp因为d过程的危险性高，所以所有的部分都倾注所有的东西，最终可能无法开花。这里把立项比作“播种”，IND过程就像“开花”，NDA过程就像“结果”。项目初期播下1000万颗种子，最终能结出果实的绝对是凤毛麟角。在实际工作中，能够真正成长到开花阶段的IND，已经让人超制服和超羡慕。(R&)在这个过程中，参与了一个很深的项目；因为d特工们大部分时间都在竭尽全力地接受幸运女神的照顾。

IND简介

IND，Investigational New Drug一般是指未经上市批准，正在进行各阶段临床试验的新药。在实际应用中，IND或CTA (clinical trial application)成为药品上市前人体临床试验的代名词。IND申请可以是为了获得产品安全和有效性的证据而进行的一系列研究，也可以按顺序进行。一般来说，IND可以分为商业ID和非商业IND，商业IND以注册为目的，可以区分I期临床试验、II期临床试验和III期临床试验或探索性临床试验和确证性临床试验。商业IND一般由药物开发申请人发起，非商业IND一般不以注册为目的，大部分由研究者发起，很难定义应属于探索性临床试验或确证性临床试验。

IND申报在新药研发的哪个环节？

创新药物从结构设计到发现、最终批准上市，经历了一个充满荆棘的系统的炼狱过程。简而言之，第一个是新化学实体NCE的发现，主要包括先导化合物、候选药物的确定。此后进入临床前研究阶段，这一过程主要包括药理、毒理、药代动力学、处方前研究等。完成初步临床前评估后，进入临床研究时，开发公司申请人必须向相关药审部门申报登记。这个节点是本文要说明的内容~IND申请。如果药审部门没有通过IND申请或得到反馈，项目将进入下一阶段：I、II、III期临床研究。临床前研究、临床研究全部或部分完成后，如果达到预期目的，可以提交新药上市申请NDA，批准上市销售。上市后，开发公司还需要对产品进行IV期临床研究和上市后监测，以便更好地了解药物的机制、范围、治疗作用、副作用等。

提供IND申报程序的简要概述

如上所述，在开发公司提交IND申请之前，需要对药物进行一系列临床前研究，这为临床研究打下了强大的安全性和有效性数据。收集到足够的数据后，可以创建报告开始准备IND请求文件。这里建议申请IND的准备时间应该充足。确定候选药品后，最好准备IND申请文件。FDA官网上有很多IND相关的说明和表格(https://www . FDA . GOV/DRUGS/DEVELOPMENTAPROVALPROCESS

申请人提交IND申请之前，可以主动与FDA举行重要会议——IND会议。申请日期开始后60天内。在该会议上，申请人可以与FDA相关专家一起讨论确定实验方案、讨论I期临床实验设计范围、新药儿科研究计划、现有CMC信息是否充足等问题。当然不是所有的IND都要开会，比较简单的IND申请不需要召集，但对于严重危及生命的疾病、新适应证等，最好一起讨论比较保险。……。

上述过程准备充分后，可以向药审部门提交IND。在美国，FDA的项目监督官将IND申请转交由化学家、药理学家/毒物学家、临床医生、统计学家和药代学者组成的审查小组。FDA还将在30天内审查IND的安全性，以确保实验期间受试者的安全。在此期间，FDA可以要求申报公司提供进一步信息和说明，因此申请人最好事先进行适当和适当的数据储备。如果30天内没有FDA的信息反馈，企业将认为IND审核通过，可以根据申请内容进行临床试验。

IND审评都会评价哪些信息？

☆注册申请的背景信息

IND申请需考虑的背景信息主要包括4个部分：即化合物的结构来源、药理学分类、国内外同类药物研究/上市现状、申请项目的基本状况。其中，结构来源主要分析化合物是全新结构、已有母核结构改造或已上市药物的成盐或成酯等；药理学分类主要结合申请人提供的研究信息判断其为新机制新靶点还是已有成药的作用机制或靶点。以上两点，即可对其成药性与风险性作初步判断，例如全新结构、基于新机制新靶点的化合物，其所隐含的开发风险远高于已上市药物的成盐或成酯，其成药的可能性也相对较低。

☆目标适应证与未被满足的临床需求

一方面可能是为了增加药物的可及性，一方面可能是为了解决现有药物存在的问题。因此需要充分了解目标适应证，包括流行病学证据、疾病的严重程度和预后情况、目前已有治疗手段及其不足、目标适应证药物研发趋势与经验等。此外，还需了解相关诊疗指南、药物研发趋势及在申品种的潜力等等。

☆整体开发思路和计划

主要关注申请人是否已制定人体试验研究路径的整体规划，所申请的研究处于规划中的哪个阶段，或尚未有整体或阶段性研究规划，仅仅就申请项目本身提出了特定阶段的研究问题/方案。

☆拟开展的临床试验

了解申请项目的基本情况，如拟开展哪一期/哪一阶段的人体临床试验，其中包括受试样本量、试验持续时间、给药方案、研究规模(地点)等，为后续技术评价提供参考基础。

☆支持当前申请的关键科学实证

关注支持当前申请的依据，主要是从有效性立题依据方面考虑，这些支持性的证据主要来源于临床试验(在某个化合物的临床试验过程中，可能会发现新的临床应用，而新的应用往往与原来预期的适应证相差甚远)、基础研究(目前从实验室开始的基础研究，仍是大多数药物开发的标准路径，如果支持性信息来源于基础研究，需关注这些信息的证据强度)或其他相关信息(有些情况下，特别是已有同作用机制的药物成功上市、没有合理的模型时，可通过桥接性信息获取对申请项目的支持性信息，如作用机制研究、药物代谢分布研究信息等)。

☆对研究方案的整体性与科学性的评估

从目前国际研究趋势来看，新药开发是以临床试验方案为主导的研究评价模式。传统的临床试验分期越来越模糊，一个药物能否上市取决于获得的数据能否支持其安全性、有效性的评价，而非是否进行了完善的各期临床试验。非临床及药学研究的内容和时间安排要根据拟定进行的临床试验内容来确定，而研究与评价是伴随而行的，边研究边评价边决策。对研究方案的整体性与科学性的评估主要是对拟定的临床方案进行评估，涉及内容包括基本研究假设、研究人群、疗效指标、研究周期、给药方法和依据、控制偏倚手段、数据管理、申请人的风险管控措施等。

☆安全性评估

基于拟定的临床试验方案，对化合物自身研究数据、同类化合物或同类作用机制药物的研究数据以及制剂相关的安全性信息进行评估，判断现有数据(自身+文献)能否支持临床试验的安全性，并提出可能需要注意的风险控制点。而风险主要来源于化合物自身、同类化合物、同类机制等研究。

☆制剂质量风险

用于早期临床试验的受试物质量与非临床试验的受试物质量、后续临床试验采用的受试物质量与前期已完成临床试验采用的受试物质量是否具有可比性，关注受试物所含杂质的性质与含量。

☆临床试验过程中风险控制

基于上述对拟定的临床试验方案、安全性信息的评估，分析临床试验方案中是否有足够的风险控制措施。具体内容包括：临床试验设计中受试者是健康志愿者还是根据安全性风险信号和临床试验本身选择相应的患者群；针对已知潜在风险，监测程序是否完善，能否有效暴露并能识别出安全性信号，是否有不能接受的系统风险；临床试验方案是否基于风险分析制定了必要的风险控制手段；是否有针对风险控制手段评估改进的机制。

☆药学研究

在创新药研发进程中，与药学相关的变更几乎是不可避免的，尤其是在早期开发阶段，变更发生得较为频繁。通常，在临床前和早期临床研究阶段，药学研究主要是为以上研究提供质量有保证的研究用样品；随着临床研究的推进，药学研究则致力于确定、稳定、重现、可工业化的生产工艺以及构建完善的药品质量控制体系；结合临床研究/治疗需要、放大生产需要以及对药物认识的不断加深，对剂型、规格、处方工艺、分析方法、质量标准等进行调整优化。

☆技术结论

归纳总结前述背景性信息和评价性信息，判断当前获取的证据是否支持申请人拟定的研究方案。如果支持，则需要明确支持的临床探索范围、相应的风险提示、后续需要进一步开展的支持性研究及其他相关方面如PI、CRO、伦理委员会的工作等。如果现有证据不支持拟定的临床试验方案，则需要明确其缺陷所在及后续应关注的问题。

让人沮丧的IND失败率

众所周知，在整个IND过程中都存在失败的可能。据报道称，IND总体失败率超过90 %，其中，I期临床试验中失败率在95%以上，II期和III期分别约为60%和25%。IND失败的原因是多方面的，1991年和2000年，10家大型制药公司的数据显示，研发的药物由于临床安全性因素被淘汰的案例比率分别约为10%和12%，由于临床有效性被淘汰的案例分别约为30%和28%，由于药代动力学不理想或者生物等效性因素被淘汰的案例约为40%和8%，由于商业因素被淘汰的案例约为5%和21%，由于非临床毒性被淘汰的案例约为11%和21%，由于其他不确定因素被淘汰的案例约为4%和8%。此外，2000年的数据显示，由于处方因素和价格因素被淘汰的比率分别约为5%和9%。从上述原因分析，导致药物研发失败的前3位因素分别是药代动力学、临床有效性和毒性。从分期来看，因临床有效性不够被淘汰的比率在II期和III期临床试验中相当，基本都在50%~55%。因安全性被淘汰的比率在I期和II期临床试验中相当，约为30%。

展望

对于我国来说，本土上市的1类新药并不多，再进一步讲，类似于国外大型制药公司的真正意义上的1类新药甚至还没有。但当下，国内的大环境又在迫切要求药物研发要尽快赶上欧美等发达国家，故国内创新药的春天，似乎真的来了。不过，如今创新药的开发已不同往昔，其难度越来越高，且国内新药研发的软硬实力，还不足以赶上当前对真正意义上创新药物的要求。故每当发现一份相对重量级的IND申请，大家都会对其关注颇多，希望其能够结出高质量的果实，改善国内创新药的大环境，同时也增加新药研发人员的信心。创新药物研发，绝对算得上是脑力、体力均极度疲惫的工作，但这份工作同样也激发着每一个新药研发人员与疾病作斗争的无限动力，希望每一个新药研发人员都能耐得住这份寂寞，伴随着一件件IND的申请，成长为真正配得上新药研发岗位的科研人员，当然，如果能进一步拿到一件NDA，那就更加完美了！互勉！