自2017年《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》发布以来，细胞治疗领域取得了飞速的发展，越来越多的CAR-T产品成功地批准了IND，但同时，许多批准的CAR-T产品无法成功进行临床试验，更多的申报项目面临资料重新发布或驳回的风险，药学研究存在的问题最多。因此，我们按照CTD格式中M3模块的要求，以粒子和病毒为原液，在IND阶段整理了药学开发所需的工作，并根据在药物开发、注册申报领域多年的经验进行了相关解释。可以参考，以便各企业更好地满足IND申报的要求。制剂部分和原液部分的整体框架差不多，所以我另外解释一下。
3.2.S.1基本信息
3.2.S.1.1药品名称
请提供原液(质粒、病毒)的中文和英文名称。
3.2.S.1.2结构
质粒需要明确质粒系统信息，提供质粒图谱、质粒序列、目的基因序列、分子量等。病毒需要提供结构图等信息。
3.2.S.1.3基本特性
提供原液的物理化学基本特性，如理化特性、生物活性、纯度、杂质等。
解毒
在现阶段，为了解决基因、质粒载体的可追溯性问题，可以通过全基因合成或其他合规方法避免未来被驳回的风险。
3.2.S.2生产信息
3.2.S.2.1生产者
提供生产工厂、检验场所的名称、地址、责任、电话、传真，特别是房间号码。委托生产及检验也提供了上述信息。
3.2.S.2.2生产过程和工艺管理
3.2.S.2.2.1工艺流程图：提供原液的工艺流程图，应说明中间体信息、主要工艺步骤、主要工艺参数。
3.2.S.2.2.2流程说明：详细说明了代表注册批次的流程操作流程，如发酵方法、大小、流程控制参数、生产产量。下游精炼方法的选择、过程控制参数；分享包装过程、体积、储存条件等信息。
3.2.S.2.2.3批号和规模：说明批号指定系统、建议的批号生产规模、整个过程的一致以及防止交叉污染的措施。
解毒
自体细胞治疗产品是每个患者一个批次，但如果粒子和病毒普遍，则可以根据粒子的批次生产能力、病毒包装能力来确定批次和规模。
3.2.S.2.3物料管理
3.2.S.2.3.1生物来源项目：生物来源的项目要说明来源，按照规定要求做好审查，尽量减少动物来源的材料使用，必要时优先考虑有重组来源的临床产品。(约翰f肯尼迪)。
3.2.S.2.3.2工程细胞：提供详细的细胞系组成信息，包括大象基因的来源、研究资料等。表达载体来源、结构信息；重组质粒的构建与鉴定；宿主细胞的来源；细胞系的构建及单克隆、筛选方法。
3.2.S.2.3.3种子库：用于生产质粒的工程菌株、用于生产病毒的生产细胞都需要构建MCB、WCB，并按照药典规定做好验证。申报材料需要详细的数据库构建过程、验证信息、稳定性研究数据、保留条件、通过次数、生产率等信息。
3.2.S.2.3.4其他材料：以表格格式列出生产中使用的项目，提供项目的来源、等级、质量控制信息、参考标准或内部控制标准以及检验方法。
解毒
在选择物料时，应遵循高水平物料优先于低水平物料的原则。例如，药用等级项目优先于GMP等级，GMP等级优先于无菌等级。尽量不使用动物来源的材料。IND阶段要做好物料选择、物料管理制度、供应商审查和审核制度、收集物料的COA文件等。
菌种仓库请按照规定要求完成审核、验证、稳定性研究等工作，避免今后发生重大流程变更风险。
3.2.S.2.4主要步骤和中间体控制
列出了工艺的主要步骤和工艺参数控制范围，并列出了分离中间体的质量标准、检验方法、存储条件等所需的信息。
解毒
为了降低后期过程变更的风险，必须根据对过程的理解，为主要过程参数和主要性质设定合理的范围。
3.2.S.2.5流程验证和评估
开发流程验证SOP，并将其提交到流程验证方案、验证记录和验证报表。
解毒
在IND阶段，流程验证不是必需的，但需要连续3批生产验证。
3.2.S.2.5生产工艺开发
详细介绍了流程开发流程，包括开发流程的规模、流程参数、设备等流程流程的主要变化、合理性、支持性研究资料等。毒理研究用产品工艺、临床研究用产品工艺和申报工艺不一致，需要证明产品和质量的可比性。
解毒
细胞治疗产品一般在I期和II期临床、临床期间改变工艺的机会较少，因此建议在IND阶段最大限度地确定工艺。
3.2.S.3特性评估
3.2.S.3.1结构鉴定及理化特性
提出质粒病毒的一级结构、图谱、序列确认手段等。描述生物活性、物理化学性质、纯度信息等。
3.2.S.3.2杂质
杂质分为工艺相关杂质和产品相关杂质，应提供有关杂质的分析研究、标准制定、检验方法的验证资料。
3.2.S.4质量控制
3.2.S.4.1质量标准
以表格形式说明检验项目、方法、限额标准、抽样方法等质量标准。质量标准必须与现有技术水平相结合，充分理解产品特性和法规要求。
3.2。
S.4.2 分析方法提供各检测项目的检测方法，描述方法的优化过程等内容。
3.2.S.4.3 分析方法验证
提供各类检测方法的验证资料。
3.2.S.4.4 批分析
提供连续三批临床样品生产的检测数据和报告。
3.2.S.4.5 质量标准制定依据
说明各检测项目、分析方法的设定依据。对于细胞治疗产品，需要综合考虑药典标准、行业规范、对产品的认知和现有技术手段制定质量标准。
解读
受终产品规模小的影响，可以采用中间过程取样的方法，并说明合理性；对临床急需产品可进行有条件放行，RCL、无菌、支原体可采用快速检测方法和药典方法相结合的方式。在IND阶段不强制要求提供完整的方法学验证资料，提供已有的研究资料即可。
3.2.S.5 对照品
提供购买对照品的来源，COA文件等信息。提供自制对照品的结构确证、质量标准等信息。
3.2.S.6 容器密封系统
对包材进行描述，包括包材的类型、来源、选择的依据、包材选择的支持性文件等内容。
解读
在IND阶段不需要进行完整的包材相融性研究，新《药品注册管理办法》对直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评，在选择供应商时，要关注供应商是否已在“原辅包登记平台”进行登记，如果没有登记也不打算登记，建议重新筛选供应商。
3.2.S.7 稳定性
3.2.S.7.1 稳定性总结和结论
需提交稳定性研究方案，考察内容包括长期稳定性、加速稳定性和影响因素稳定性。
3.2.S.7.2 上市后稳定性方案和稳定性承诺
对上市后稳定性考察的承诺。
3.2.S.7.3 稳定性数据
提交稳定性研究的具体结果。
解读
因细胞制剂最终装量不能精确固定，是一个范围，在稳定性考察时应该涵盖这个范围。加速稳定性实验根据实际情况，例如运输过程、临床输注过程，试验方案由企业自行设定中间条件。