文|柯志刚

干细胞是来自胚胎、胎儿和成体的，是在一定条件下具有无限自我再生和增殖分化能力的一种细胞，表型和基因型能产生与自己完全相同的子细胞，还能产生构成机体组织、器官的特化细胞。包括分化成祖细胞。干细胞可分为三大类：胚胎干细胞(ESC)、成体干细胞(ASC)和诱导型多能干细胞(iPSC)。

干细胞药物是指根据药品途径开发的干细胞产品。一般要经历药物注册申报(新药临床试验申请，IND)和药品上市许可申请(NDA)两个前后密切相关的阶段。在美国，FDA单独审查和批准包括细胞产品在内的生物制剂上市许可申请，特别是BLA。

干细胞产品只有在得到监管部门批准获得上市许可资格后才能商业化生产和上市销售(上市批准)，因此，只有在获得批准上市，产品成为药品后，干细胞产品才可以说是很多患者可以放心使用的“真正”干细胞药物。

干细胞及其体外培养产物作为药品输入或移植到人体的作用机制大致有两种。第一，利用分化潜力或体外培养的细胞碎片等修复或再生受损的组织和器官，避免组织器官功能衰竭。第二，干细胞分泌的特定细胞因子可以调节和改变疾病的微环境，使疾病朝着恢复的方向发展。这两点是干细胞药物用于临床疾病治疗的两大优点。此外，干细胞本身是对疾病进行基因治疗的理想载体。

由于干细胞的这种优秀特性，全球范围内干细胞药物的开发和上市受到关注，在媒体和公众眼中往往成为宠儿和热点。多种组织的祖细胞或祖细胞，如角质细胞、成纤维细胞、非材料大型软骨细胞，具有相当大的分化和增殖能力，因此广义上被归为干细胞药物开发的目标类别。

本文计划总结最新的全球干细胞药物注册批准及上市情况，招待读者。

我国干细胞药物的注册与批准

遗憾的是，到目前为止，我国还没有上市“真正”的干细胞药品，造成这种现象的原因将与下面有关。尽管如此，国内对干细胞药物的研究一直是热土。特别是在国家药物监督局2018年恢复干细胞药物登记申报后。

1、登记申报接受情况分析。

已经受理的国内干细胞药物登记申报品种及适应症情况见下文表1和表2，登记申报的受理时间统计见下文图1和图2。

1)品种和适应证

如下表1所示，我国迄今共收到25个干细胞药物品种的注册申报。品种的组织成员包括产酒组织和成体组织，前者为13个，后者为12个。根据品种来源和种类统计，累计包括25个申报单位。有的单位申报多个品种，有的项目由两个部门共同申报，除重复统计外，实际申报单位有24个。

在 25个品种中，围产期组织源脐带间充质干细胞(UCMSC)以12个最多，成体组织源骨髓间充质干细胞(BMSC)、4个，占总接收量的64%。脂肪肝充质干细胞(ADSC)和性质不明的间充质干细胞(MSC)各有2个，其他种类包括胎盘间充质干细胞(PDMSC)、肺干细胞(LSC)、牙龈间充质干细胞(DPMSC)和肌肉。

25个品种涵盖了14种以上的适应症(见下表2)。根据适应症和品种性质系统，涉及申报单位累计28家。根据适应证，申报移植物抗宿主(GvHD)、膝骨关节炎(KOA)和急性心肌梗塞(AMI)治疗的品种最多，各有3个。接着申报治疗肝纤维化(LF)的品种有2个。其他10种草案适应证分别与1种品种申报有关，具体情况见下文表2。UCMSC、BMSC、性质未知的干细胞类型中，分别有4个、2个和1个物种的申报适应证也是未知的。

在登记受理的14种草稿申报适应症中，与UCMSC类型相关的品种最多，有8个，申报适应症包括GvHD和LF(各2个)、KOA、类风湿性关节炎(RA)和溃疡性结肠炎(UC)。其次是ADSC、BMSC和性质不明确的MSC各2个，KOA、GvHD、缺血性中风(CIS)、AMI等。在单一品种中，申报为MB的适应症最多，有AMI、II型糖尿病(T-2-D)、杜兴肌萎缩症(DMD)等3种。除适应症性质不明外，其他品种适应症共有1种。

2)受理申报的时间

接受干细胞药物登记申报的接收时间统计结果见下图1。

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从图中可见，在国家药监局暂停干细胞药物注册申报之前，11个注册年度中共有10个品种获得受理，年均不到1个，涉及申报单位11家。而自2018年干细胞药物注册申报恢复受理后，迄今为止在短短两年半的时间内，共有15个品种获得受理，年均6个；涉及申报单位17家，相当于每家每年有0.35个品种获得受理。若考虑排除掉共同申报同一个品种的情况，这一数字会更高。

而在获得受理的品种类型中，UCMSC可谓一枝独秀，2018年之前和2018年后至今各有6个品种，合计达12个；涉及到的申报单位各有7家和6家（参见上图2）。尤其是2018年后，获得受理的品种达到0.4个/年/家，而背后从事UCMSC药物研究的单位可能会更多。这种现象是我国干细胞药物研究的特色之一，下文中还将会有所涉及。

获批临床试验情况分析

干细胞药物注册申报的临床试验获批/许可情况参见下图3、图4和表3。

从下图3可见，迄今为止，在国内获得受理的25个干细胞药物申报品种中，共有10个获得临床试验批准或许可，获批率为40%。其中在暂停干细胞药物注册申报之前，10个受理品种中有2个获批临床，获批率仅20%；在2018年注册申报恢复受理后，15个受理品种中有8个获批临床，获批率上升到53.3%。

25个已受理干细胞药物申报品种中，UCMSC有12个。而在在这12个品种中，暂停干细胞药物注册申报之前有6个，注册申报恢复受理后有6个；前者中无一品种获得临床批件，而后者中则有66.7%的品种获得临床批准或默示许可（参见下图4）。这一数字已较所受理的干细胞药物53.3%的面上获批率有所提升。

获批或许可临床的申办单位共有9家，其中暂停干细胞药物注册申报前有2家。医科院基础医学所是我国在干细胞药物研发和注册申报方面的先驱者。在注册申报恢复受理后，国内获批或许可临床的申办单位主要有6家，其中天津昂赛细胞基因为北京汉氏联合生物的子公司，故涉及的研发企业实际为5家。九芝堂美科的产品属于进口药品再注册（参见下表3）。

获批临床试验的适应症包括GvHD（3个品种），KOA（3个品种），以及AMI、DFU、RA和CIS，后者各涉及1个品种；涉及干细胞种类包括UCMSC（4个品种），BMSC（2个品种），ADSC（2个品种），PDMSC（1个品种）和MSC（1个品种）。UCMSC获批的适应症最广，包括GvHD（2个品种）、KOA和RA。赛比曼生物是唯一一个有2个干细胞药物品种（自体、异体ADSC）获批临床试验的申办者。

科志康总结

总体而言，在2018年我国恢复干细胞药物注册申报受理后，国内干细胞药物的注册申报及临床获批/许可情况有了相当大的进展，也形成了独具中国特色的干细胞药物注册申报品种，如UCMSC和PDMSC，尤其是后者，在全球尚属首创。

但是，从注册申报的干细胞品种类型看，我国干细胞药物的注册研发偏重于各类干性强的细胞，对人体重要组织如皮肤、内皮、软骨等的前体或祖细胞的药物注册研发重视不够，在申报上几乎是空白。回顾全球干细胞药物开发先进国家的发展经历，虽然其各具特色，但在对前体细胞这类广义干细胞作为药物研发对象进行过深入探索这一点上几乎都是一致的 —— 这些研发工作可以帮助企业积累干细胞作为药品研究的经验。

此外，国内干细胞药物注册申报的临床获批率普遍不高。干细胞药物上获批率只有53.3%，即便是在我国具有一定优势的干细胞种类，如UCMSC，临床获批率也只有66.7%。这些数字与CD19类CAR-T品种约60%的获批率大体相当，但远低于科志康统计的CDE总体获批率。笔者认为，这可能与干细胞作为药品开发所积累的经验有一定的关系。