近年来，在国家的政策指导下，国内创新药的开发非常火爆。很多制药公司都有自己的创新部门，无论是在自己的项目还是BD部门购买项目，还是开发创新药物，似乎都成为制药公司必备的工作之一。因此，对于创新药“开发和评价”的内容和程序，笔者希望在此作一个简要的概述，抛砖引玉，听到更好的声音。

1、创新药“开发和评价”是做什么工作的？

革新药“开发和评价”根据国内两批让步的程序，第一阶段是IND申报批准，第二阶段是NDA申报批准。新药IND阶段，首先要考察所选候选药物的成药特性特征，然后开发临床前药学、药理、毒理学，综合临床前评价内容形成。NDA阶段是在IND数据进一步完善的基础上，结合科学详细的临床数据统计结果，证明所开发品种的安全-有效-质量控制，争取国家局上市批准。

临床前评价~成药性

这一阶段是进程的结束，也是里程碑的开始。开发前筛选数百个化合物、确定先导、优化先导的修饰等结束后，候选药物的确定和开发将开始。主要任务包括成药性研究和新药临床前药学、药效学和分子机制、药动学及安全性评价等。

候选药物可以来源于合成，来源于天然产物提取，也可以从化合物库中获得。随着科学技术的发展和对疾病理解的加深，基于靶点的药物设计成为发现新药的重要手段。药物靶标一般包括酶、受体、离子通道、核酸等，研究一般通过对靶标、活性、与疾病的关系等的深入了解，积极设计对靶标有兴奋或抑制作用的新型化学体(NCE)。用这种方法获得的新药具有作用机制和药效明确、不良反应有一定可预测性的特点，但这种方法往往需要合成大量化合物，这与临床前评价的另一个方面，即成药性研究有关。

性弱，首先要求进行初步筛选，以简单、明确、有效的实验模式迅速暴露出符合预期的化合物。草体的重点一般集中在药理活性和毒性两个方面，获得低毒固活的候选药物，进行更系统的评价。候选药物的成药问题基本确定后，需要对药学、药理学、毒理学等进行系统评价。

临床前评估~药学评估

药学评价的具体研究项目包括药化、药剂、药粉、质量标准研究等。

医药化部分主要包括候选药物结构的确证和理化性质(结晶型、稳定性、溶解度、吸湿性、溶解性、粘度等)的研究，实验室可行的合成工艺向规模生产的转化和成本的合理控制等。这部分工作是逐步进行的，但在扩大过程中，容易给质量部门增加一定量的工作量，因此最好在小的试验阶段掌握工艺路线的真正含义。

在药物部分，研究中更重要的是体外溶解度和生物利用度研究，前者是选择剂型的基础之一，后者在药物的体内吸收、药物疗效预测、临床药物指导等方面具有重要意义。处方剂型和制备工艺研究为临床提供了安全、有效、稳定、具有生物活性、均匀性和实用性的临床制剂。这个阶段的工作，如果在原料药、质量甚至GLP之后过度“晚干预”，很容易影响整个项目的进度，创新药与克隆不同，一切都可能发生。

可以说，药粉和质量标准贯穿始终，根据开发过程形成了适用于不同阶段的方法和标准。随着原料药正式进入开发，将对质量部门进行分析，开发起始材料、中间体、API、杂质检测方法，根据进度进行方法的验证，然后一步一步全面检查。这个过程不仅需要与合成组不断沟通，而且以后与制剂组沟通需要很长时间。

临床前评估~药理学

现阶段的药理学研究包括主要药效学、药动学、安全药理学、初步作用机制等，主要是为了了解新药对机体主要系统的影响和可能的分子机制。

主要药效学一般要求至少两种以上的动物(至少一种是非啮齿动物)、两种以上的方法、两种途径(一种是临床给药途径，一种是直接进入循环的途径)、三种剂量、空白对照、阳性对照、模型对照等。药动学一般要求3个剂量，提供一般药动学参数、模型室类型、排泄规则等。安全药理学一般需要观察2-3个有效剂量、临床给药途径，至少是药物对心血管、呼吸系统和神经系统的影响。

临床前评估~毒理学

临床前毒理学评价是新药评价的另一个核心内容，也是新药审查中备受关注的部分。药物毒性的大小直接决定新药能否进行临床试验，甚至上市销售。临床前毒理学评价中，所有工作都必须在具备GLP资格的实验室完成，并在该实验室提交结果报告。GLP研究的内容主要有急毒、肠毒、独联体、特殊毒性、局部药物毒性、过敏实验、刺激性实验、药物依赖性实验等十多种，但并非所有药物都需要进行所有实验。这往往需要根据药物适用范围等做出合理的选择后实施。

临床前评估结果及后续临床评估

上述工作的最终形式是：完成临床试验申报所需的所有资料，进入IND阶段，成功获得临床试验批准书后，即可立即开始临床评价工作。

临床评价工作的任务是确认新药对人体的安全性和有效性，同时结合相应的后续药理自学和药学方面的工作。临床评价是新药评价的另一个关键，临床无效或毒性与疗效相比太大，不能批准上市。主要内容是观察临床疗效、毒性、不良反应，根据我国现行规定，对I~IV期临床研究进行划分。第一期是对少数正常健康人体的研究，研究新药对人体的耐受度，提供安全的给药范围，同时提供人体药动学参数。第二期是随机双盲对照研究，主要观察药效和对人体的不良反应。第三纪

临床研究，主要是扩大规模的临床试验；IV期在新药获批上市销售后继续开展扩大范围的临床试验、特殊临床试验、补充临床试验和不良反应观察等。新药能否成功上市取决于临床评价的结果，这个阶段工作的最后体现形式是完成全部申报新药生产所需的资料，进入到NDA阶段。

2、创新药“开发与评价”的程序逻辑

在简要概述了创新药“开发与评价”主要内容的基础上，我们再聊聊在这一过程中，是在什么样的SOP基础上开展工作的。

Ø 创新药开发的系统性

首先，新药的开发与评价，是一个系统；其需要多个模块、多个学科同时开展工作、协同作战、一起冲锋；各学科之间对新药评价工作来说既相互衔接、相互补充，又相互制约，不同单位之间更是有数不过来的因素可影响评价工作的进度和进程。

许多科研工作者在试图制订一个科学合理、具有可行性的工作流程，以便提升工作效率以免耽误进度。但由于每个新药品种各不相同，在评价过程中出现的问题千差万别，所以目前尚没有一个可以适用于各类药物且能被各学科负责人所接受的统一方案。只能就新药评价的全过程，设计一个大体上适用于所有药物的相对比较原则化、笼统化，既能反映药物评价工作的共性，又尽量兼顾具体药物个性的一个基本框架程序。现如今，大都按照国内两报两批的进程来制定计划。

Ø 围绕“药理-临床数据”的逻辑主线

临床前评价除了药学研究工作外，以药理学评价为主线，可分成药效学初筛、主要药效学试验、一般药理学研究及可能的作用机制研究三个时期；临床评价分为I至IV期，以这7个时期为主要流程，各学科评价工作相应展开；当临床前阶段结束时提出IND资料。临床II期结束后，则可以总结整理资料上报申请试生产；而临床III期结束后则可申请转为正式生产。

一个优秀的新药评价总负责人（需要强大的话语权），需要具备组织协调好各方面的工作能力。也就是说，要将各学科工作的总体安排合理、详细，做到定人、定内容和定时间，决定哪些评价项目先上，哪些可以缓一缓。甚至虽然有时从某一学科角度来讲，一次性完成全部实验省时、省力、省经费，但从整个评价质量和速度考虑，可能不得不停下来，等别的学科评价结果出来后才能决定下一步如何进行，所以新药评价工作也有局部服从整体的问题，这就需要负责人QbD的思考和统筹。

Ø 各学科排工作举例

如果把各个学科的工作和各个时期的药理评价相对应起来，就可以看到新药评价在不同阶段对相关学科的要求。反之，各学科也可以根据新药当时所处的评价阶段，了解自己应该完成的工作，并以系统的思考来决定自己模块的进度。

例如，急毒评价应该在初筛阶段完成，掌握该新药毒性大小、急性中毒症状及救治措施，还可通过LD50和ED50的比值，即安全系数，初步判定该药安全范围的大小；而长期毒性评价应当在临床前阶段完成，以便为临床用药的剂量及不良反应检测提供依据；原料药的鉴别及含量测定应在主要药效学前进行，使用含量不准甚至没有含量规格的药物得到的药效学评价结果必然是没有意义的；再如剂型确定前工作，如结晶大小、晶型、溶出速度、药物与辅料的相互作用和稳定性试验等也应早做，因为这些重要的物理化学性质关系到评价结果的可重复性和可靠性。一般认为，临床前药动学评价一般与主要药效学评价同时进行，如果能够在长期毒性试验开始前完成最好，因为以上两个评价的结果对长期毒性评价给药剂量和周期设计、毒性靶器官的寻找及病理检查器官的确定都有参考价值。

3、小结

以上内容，即笔者对创新药开发与评价的粗浅学习和认识。创新药的开发，即有经验的积累，而更多的是对各学科的理解以及对信息的不断汲取学习，无一招制敌之术，须融会贯通理解其核心脉络。在接下来，笔者会对新药开发过程中的技术问题，进行进一步的细述，同样，希望产生抛砖引玉的效果，以共同进步。

参考：

1. 书籍《新药研究与评价概论》

2. CDE~《创新药药学研究指南》

3. CDE《创新药研究（IND）关键决定》

4. 《ICH新修订的M3技术指导原则对我国创新药非临床评价引发的思考》

5. CDE~《创新药注册临床研究的考虑》